近日，美国化学会（ACS）旗下期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.8，Q1）在线发表了两篇我校制药工程学院王绍杰教授课题组在P2Y₁受体拮抗剂研究领域的最新研究成果，标题分别为：“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 4‑(Difluoromethyl)‑1H‑imidazole-5-carboxylicAcids/4-(3Cyanophenoxy)pyrimidine-5-carboxylic Acids as P2Y₁ Receptor Antagonists for Ischemic Stroke Treatment” 以及“Discovery of 1‑Difluoromethyl-3-(3-cyanophenyl)-6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,5‑a]pyrazin-8-(7H)‑one as a Potent P2Y₁ Antagonist for the Treatment of Ischemic Stroke and Myocardial Infarction”。

P2Y₁受体是一种腺苷5'—二磷酸(ADP)激活的G蛋白偶联受体，能够引起细胞内游离钙离子短暂增加，从而导致血小板形态改变，进而引发血小板聚集。与P2Y₁₂受体拮抗剂相比，P2Y₁受体可能提供一种安全优势即降低出血风险，这表明抑制P2Y₁受体可能比P2Y₁₂受体拮抗性药物更适合于缺血性卒中的治疗。

为了开发治疗缺血性中风的药物，化合物19和36被确定为潜在的P2Y₁受体拮抗剂。化合物19和36b表现出良好的血脑屏障透过率，并可以显著改善神经功能学评分、脑水肿、氧化应激参数和海马组织损伤。

构象限制是药物设计中常用的策略，它能最大限度地减少柔性配体在采用优选结合构象时伴随的熵损失。该策略还能优化对相关靶点结合的亚型选择性。在药代动力学方面，通过引入稠环结构或消除可代谢的构象限制的异构体来阻断代谢不稳定位点，构象限制可以减少降解，从而改善药物的半衰期并增加其BBB穿透性。

通过构象限制策略改进先前报道的P2Y₁拮抗剂HNW001，以提高其在脑中的暴露量。相比于HNW001，化合物12g在大脑中的药物暴露量显著增加，并且具有较低的出血风险。化合物12g在MCAO模型中显示出优异的抗缺血效果，优于其他已知的P2Y₁拮抗剂HNW001、BPTU和神经保护剂依达拉奉。此外，在小鼠心肌梗死模型中，化合物12g能够剂量依赖性地减少梗死面积。

以上两篇论文的第一作者为我校2020级博士研究生张冰，共同通讯作者为制药工程学院吴成军副教授、临床药学院牟艳华副教授和制药工程学院王绍杰教授，沈阳药科大学为第一通讯单位。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03117

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01780