近日，美国化学学会旗下期刊ACS Nano（IF=16，Q1）在线发表了我校药学院张宇教授团队的最新研究成果，题为“Oxygen-Generating Transdermal Nanoplatform Co-Delivering BRD4 Proteolysis Targeting Chimera/ Verteporfin/ CaO₂ Synergistically Remodels Immunosuppressive Melanoma Microenvironment to Potentiate Combination Immunotherapy”。

黑色素瘤术后复发与转移仍是临床治疗中的重大挑战。肿瘤免疫微环境普遍具有低免疫原性与强免疫抑制性的特征，如大量M2型肿瘤相关巨噬细胞浸润、Treg细胞活跃及显著缺氧等，这些因素共同削弱了免疫治疗的疗效。针对上述问题，研究团队构建了一种可自供氧的核—壳结构微针贴片，用于向术后黑色素瘤局部精准递送BRD4 PROTAC分子（ARV825）、光敏剂维替泊芬（VP）及氧化钙纳米颗粒，旨在通过多模式协同治疗有效抑制肿瘤复发与转移。研究中，团队首先将ARV825和VP共同包载于重组低密度脂蛋白纳米颗粒（LDL NPs）的疏水核心中，制备得到AV@LDL NPs。随后，以可溶性透明质酸（HA）为外层基质，将AV@LDL NPs装载于微针壳层，并在微针核心部分引入HA修饰的CaO₂纳米颗粒（HA@ CaO₂ NPs），构建出具有空间分区特征的复合微针系统（AV@LDL&CaO₂ MNs）。微针插入术后肿瘤部位后，其针体迅速溶解，释放的AV@LDL NPs与HA@ CaO₂ NPs可在肿瘤组织内实现高效局部富集。其中，AV@LDL NPs具有优异的肿瘤深部渗透能力，并能通过低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的内吞作用实现高效细胞摄取，从而克服传统PROTAC分子或光敏剂全身递送中存在的靶向性差、肿瘤蓄积不足等局限。在光照激发下，VP产生活性氧（ROS），与ARV825介导的表观遗传调控治疗（BRD4蛋白降解）协同作用，可有效清除术后残余肿瘤。同时，HA@ CaO₂通过持续供氧与Ca²⁺过载双重机制，显著增强光动力治疗效能，并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活机体的抗肿瘤免疫应答。此外，ARV825介导的BRD4降解可下调M2型TAMs的浸润并抑制肿瘤组织中PD-L1表达，与供氧作用协同重塑免疫抑制性肿瘤微环境，进一步放大细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的抗肿瘤活性。该研究所构建的AV@LDL& CaO₂微针平台可显著提升肿瘤免疫原性、逆转免疫抑制性肿瘤微环境，以低剂量、低毒性、高效能实现术后黑色素瘤的精准治疗，同时具备操作简便、患者依从性高的给药优势，为术后黑色素瘤治疗提供了一种安全高效的新策略。

2023级博士研究生魏铭励为论文第一作者，药学院张宇教授为本文通讯作者，文章得到唐星教授的指导与支持，沈阳药科大学为唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金（No. 82172086）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c04580