近日，我校孙进教授团队的最新研究成果“Surface-Anchored Ticagrelor Gelatin Nanoparticles-Platelets System for Enhanced Anti-PD-L1 Therapy Response and Boosted Chemotherapeutic Efficacy of Nanomedicines”在线发表于Exploration（IF:22.5）杂志。

血小板在肿瘤的发生发展中起重要作用。第一，肿瘤的快速生长使得其血管内皮连接不紧密，纳米药物能够通过这些缝隙进入肿瘤组织并滞留。然而，破损的内皮会吸引静息的血小板启动凝血级联反应，维持肿瘤血管完整性，减轻了EPR效应，进而限制纳米药物在肿瘤部位的积累。第二，静息的血小板可以通过与肿瘤细胞直接接触获得其表面的程序性死亡配体1（PD-L1），并将其储存在细胞的α颗粒中。当血小板激活时，α颗粒中内容物释放，PD-L1也被转移至血小板表面，形成高PD-L1的血小板，抑制细胞毒性T细胞的增殖、活化，引发肿瘤免疫逃逸。因此，抑制血小板活化有望破坏肿瘤血管完整性、减轻肿瘤的免疫抑制，进而增强化疗及免疫治疗的效果。然而，血小板的全身耗竭极易引发血液毒性及出血风险，因此，具有强靶向性的血小板活化抑制剂亟待开发。

该研究利用血小板的肿瘤靶向能力和明胶基颗粒对基质金属蛋白酶的快速响应释放能力。将载替格瑞洛的纳米粒（TNPs）锚定在血小板表面，开发了一种新型的血小板活化抑制剂递送系统（PTNPs）。PTNPs受到肿瘤相关血小板的招募，靶向至肿瘤部位激活并分泌基质金属蛋白酶（MMPs），TNPs在MMPs的作用下解体并释放包载的替格瑞洛。替格瑞洛维持其余血小板的静息状态，限制了其修补破损肿瘤血管的能力，破坏了肿瘤血管屏障，促进纳米细胞毒性药物的瘤内蓄积。此外，通过维持血小板的静息状态，肿瘤来源的PD-L1保存于α颗粒中，而不会转移至血小板表面，减轻了肿瘤免疫抑制，提高了aPD-L1的治疗效果。

血小板在肿瘤发展过程中扮演着多重角色，包括促进肿瘤血管生成，维持肿瘤完整性以及参与肿瘤细胞的远处转移等，这不仅解释了其在肿瘤生物学中的关键作用，也为基于血小板的药物递送系统提供了理论基础。利用血小板的自然属性，本研究设计的PTNPs系统不仅能够实现对肿瘤微环境的精准靶向，还利用基质金属蛋白酶敏感的纳米粒，实现了对药物释放的精准控制，确保了药物在到达肿瘤部位后才被激活释放，最大限度地利用了药物的治疗潜能，同时减少了其对正常组织的损害。

我校药剂学2024届博士毕业生路奇为本文第一作者，无涯创新学院孙进教授为本文通讯作者，文章得到何仲贵教授的指导与支持。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等资助。

文章链接：https://doi.org/10.1002/EXP.20240084