肿瘤低氧微环境是制约多种治疗手段（如化疗、酶疗）效果的关键因素。如何利用低氧特点，构建“可在肿瘤内激活、在正常组织中稳定”的精准治疗体系，是当前肿瘤药物递送领域的重要研究方向。近日，沈阳药科大学无涯创新学院王永军教授团队首次开发出一种低氧响应型多酚前药纳米递送平台，能够精准递送葡萄糖氧化酶（GOx）并在肿瘤部位实现多机制协同治疗，在4T1乳腺癌与Lewis肺癌等动物模型中均展现出优异的治疗效果与良好的生物安全性。研究成果发表于Chemical Engineering Journal（IF 13.4，中国科学院期刊1区）。

葡萄糖氧化酶（GOx）作为一种催化糖代谢的天然酶，近年来被广泛用于肿瘤“饥饿疗法”与“氧化应激”治疗研究中。然而，GOx自身存在如下挑战：分子量大、水溶性强，极难进入肿瘤细胞；酶活性过强，易引发系统性毒性和组织损伤；缺乏靶向递送方式，治疗选择性低。为解决上述难题，研究团队提出了一个具有高度原创性的策略：设计低氧响应的多酚前药结构，借助其对蛋白的天然亲和力，实现对GOx的高效共递送。具体而言，团队以抗癌小分子鬼臼毒素（PPT）为模型药物，通过引入对低氧高度敏感的偶氮苯键与多酚单元（没食子酸），成功合成了一种新型低氧响应多酚前药（PAG）。该前药不仅可与GOx形成稳定的纳米复合物，还能在肿瘤特有的低氧条件下精准释放PPT，实现“时空协同”的智能激活。

图1 递送体系构建及作用机制示意图

该工作的突出优势与研究亮点如下：

1. 智能响应：PAG前药在正常组织中稳定存在，避免副作用；而在肿瘤低氧区，偶氮苯键特异断裂，实现药物激活。

2. 高效递送：借助没食子酸与单宁酸的多酚结构，GOx与前药通过氢键、疏水作用及π-π堆积实现高负载。

3. 多机制协同治疗：GOx催化葡萄糖，诱导“饥饿疗法”；消耗氧气+产生H₂O₂，引发氧化应激；低氧激活PPT，实现“自加强”化疗效应。

4. 优越的体内表现：在4T1与LLC小鼠肿瘤模型中，PAG@GOx-TA-BSA纳米粒显示出最强肿瘤抑制能力；药物在肿瘤部位富集时间更长，正常组织毒性显著降低；表现出良好的生物相容性与血液学安全性。

本研究不仅拓展了多酚类前药在癌症治疗中的应用形式，还首次展示了其作为蛋白药物递送平台的广泛适应性，具备递送多种大分子药物的能力。该系统凭借其优异的药物负载能力、良好的胶体稳定性及低系统毒性，有望广泛应用于多种低氧相关癌症的精准治疗，推动蛋白药物与抗体类药物的体内靶向递送，并为新一代智能纳米药物的开发提供创新平台。

博士后于江、2023级硕士研究生黄瑞平、2022级博士研究生李金菠以及中国医科大学盛京医院王昭蒙博士为论文共同第一作者，王永军教授、刘洪卓教授为本文共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金（No. 82273878和No.82473872）、沈阳市自然科学基金（No. 23-503-6-11）和辽宁省博士科研启动基金项目（2023-BSBA-351）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.164698