近日，药物化学领域权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry (IF = 6.8)发表了沈阳药科大学陈国良教授/刘中博副教授/徐成副教授课题组在NASH治疗药物研发领域的最新成果。文章题目为“Structure-based design and optimization lead to the identification of novel potent sEH inhibitor with PPARγ partial agonist activity against inflammatory and metabolic-related diseases”。
肝脏是药物代谢的主要器官，许多药物都可能导致肝损伤，这也是肝病治疗药物研发面临的重要挑战之一，目前非酒精性脂肪肝炎(NASH)治疗药物极少。研究团队基于前期对可溶性环氧化物水解酶 (sEH)的研究，引入过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)部分激动片段，设计了一系列双靶标化合物。本研究发现一种新型4-(环己氧基)苯乙酸骨架结构具有PPARγ部分激动活性，并系统研究了其构效关系。同时，通过结构导向的先导化合物优化，开发出口服效果良好的SP-C01——该化合物作为sEH和PPARγ部分激动的双重调节剂，能够抑制PPARγ Ser273磷酸化。体外实验结果显示，其对人源sEH酶的IC50为27 pM，与当前临床最优sEH抑制剂活性水平相当；在糖脂代谢调控方面，其通过sEH抑制与PPARγ/GLUT4信号通路介导的葡萄糖摄取增强效应，在细胞水平呈现出与经典PPARγ激动剂罗格列酮相当的生物活性。实验表明，SP-C01表现出优异的安全性和显著的抗炎镇痛作用，且可逆转或有效阻断NASH及其病程进展，有望成为NASH治疗有效策略。
Figure 1. Structure-activity relationship of the sEH/PPAR dual-targeting compounds.
Figure2. Effects of SP-C01 on high-fat diet mice of NASH.
制药工程学院药物化学专业2022级博士研究生曹若琳为文章第一作者，制药工程学院陈国良教授、加州大学戴维斯分校Bruce Hammock院士、药学院刘中博副教授和生命科学与生物制药学院徐成副教授为文章的共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该课题得到了国家自然科学基金(项目号82273793)，辽宁省教育厅重点研发项目(项目号LJKZZ20220108)，美国NIEHS RIVER Award R35ES030443，NINDS Counter Act Program U54NS127758，NIEHS/Superfund Research Program P42 ES004699的资助。
文章DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00402