近日（03.23.2025 Online），药物化学学科国际期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 6.9）在线发表了我校翟鑫教授课题组在ATX抑制剂治疗肺纤维化领域取得的最新研究成果，论文题目为“Development of Tricyclic 4,5-Dihydro‑3H‑pyrrolo[2,3‑c]quinolin-4-ones as Potent Autotaxin Inhibitors for Pulmonary Fibrosis Treatment In Vivo”。
自分泌运动因子（ATX）是人体内唯一具有溶血磷脂酶D活性的酶类，能催化溶血磷脂酰胆碱（LPC）水解为溶血磷脂酸（LPA），在纤维化疾病的发生和发展过程中发挥着关键作用。ATX作为肺纤维化治疗靶点得到广泛研究，多个有活性的小分子抑制剂被相继报道。
本课题组前期以处于II期临床研究的ATX抑制剂PAT-409为先导化合物，运用局部修饰和骨架跃迁等策略，结合计算机辅助药物设计，获得了一系列以4,5,6,7-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]哌啶-7-酮为核心骨架的新型ATX变构抑制剂，在体内外表现出了较好的肺纤维化治疗效果。在此基础上，采用环融合策略，对该类化合物开展了进一步的结构改造，设计并得到了一系列4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-4-酮类三环骨架的新型ATX变构抑制剂。经过系统的构效关系研究，获得了优选化合物45（IC50 = 0.86 nM）和46（IC50 = 0.97 nM）。酶动力学实验证实，化合物45和46以非竞争性抑制的方式发挥ATX酶抑制活性。在胚胎成纤维细胞MRC-5中，化合物45和46能显著抑制TGF-β1诱导的细胞迁移和纤维化相关基因的表达，显示出较好的抗纤维化潜力。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，经化合物45和46治疗后，其呼吸窘迫症状，肺组织炎症细胞浸润、胶原沉积等纤维化症状得到明显缓解。hERG实验以及心、肝、脾和肾的病理学分析表明化合物45和46具有良好的心脏安全性以及治疗剂量下的体内安全性。Western blot分析阐明，化合物45通过抑制TGF-β/Smad信号通路发挥抗纤维化作用。
Figure 1. Design strategy of novel tricyclic ATX inhibitors.
Figure 2. Results of in vivo and in vitro pharmacological evaluation.
我校2021级药物化学专业博士研究生马德翊为论文第一作者，制药工程学院翟鑫教授、类红瑞特聘教授和生命科学与生物制药学院臧凌鹤副教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目（NO. 82104003 & 81872751）的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03173