近日，我校无涯创新学院刘洪卓教授课题组在ACS Nano（影响因子15.8，中科院一区）在线发表了题为“Lipid-Rapamycin Nanovaccines Overcome Anti-Drug Antibodies Barrier in Biologic Therapies”的研究论文，为解决生物疗法中抗药抗体（ADAs）难题提供了创新性的解决方案。

在生物治疗领域，抗药抗体的产生严重制约了疗法的持续有效性，无论是酶替代疗法还是腺相关病毒（AAV）基因疗法，都面临这一巨大挑战。这些抗药性抗体不仅会导致药物动力学的改变和疗效下降，还可能增加不良反应的发生率。在此背景下，沈阳药科大学的研究团队设计了一种基于脂质-雷帕霉素前药的纳米疫苗用于克服生物药物用药后的这一耐药性问题。  

研究表明，该纳米疫苗在多项实验中表现出卓越的性能，在联合钥孔血蓝蛋白（KLH）、尿酸酶、聚乙二醇化尿酸酶及AAV8载体基因疗法的耐受性方案中，该疫苗显著降低了抗药抗体反应。例如，在针对痛风治疗的聚乙二醇化尿酸酶试验中，纳米疫苗预处理使得停药5周后再次接受三次尿酸酶治疗成为可能，并成功维持了多次治疗后药物的降尿酸功效。在AAV8载体基因疗法中，该疫苗实现了AAV8载体表达分泌型胚胎碱性磷酸酶（AAV8-SEAP）的静脉重复给药，确保靶组织中病毒DNA和转录水平的持续稳定性。这一成果有望改变目前AAV基因疗法“一次性治疗”的局限性，为罕见病基因治疗提供长期疗效的可能性。

进一步研究发现，该纳米疫苗能够诱导肝脏中的抗原呈递细胞（APCs）在CD80、CD86、MHCII和PD-L1等分子表达上发生动态调节，从而在面对生物制剂挑战时有效促进免疫调节性T细胞的产生。值得一提的是，该疫苗对CD8+ T细胞、自然杀伤（NK）细胞及NK T细胞的影响极小，确保了机体对病原体和肿瘤的正常免疫反应。

我校2020级博士研究生李希睦和2022级博士研究生马梦瑶为论文共同第一作者，无涯创新学院刘洪卓教授和王永军教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究得到了辽宁省教育厅（No. LJKMZ20221357）、沈阳市科技局（No. 23-503-6-11）以及国家自然科学基金（No. 82273878）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c11928