细胞因子疗法是FDA批准的首批免疫疗法之一。抗肿瘤细胞因子干扰素-α（IFN-α）和T细胞生长因子白细胞介素-2（IL-2）分别于1986年和1992年被批准用于治疗多种晚期肿瘤。IFN-α和IL-2疗法证实了将免疫平衡极化为促炎表型可以延缓肿瘤的进展。新的证据表明IL-15在抗肿瘤免疫的稳态、启动和发展中发挥着重要作用。IL-15是一种膜相关生长因子，通过与由IL-15受体α（IL-15Rα）和IL-15Rβ/γ组成的高亲和力异三聚体受体复合物结合来介导生物学效应。IL-15与抗原呈递细胞（APC）膜上的IL-15Rα结合，然后反式呈递给T细胞上表达的IL-15Rβ/γ。IL-15和IL-2通过与共同的IL-2/IL-15Rβ/γ链结合，激活类似的信号转导级联。研究表明，IL-15和IL-2在淋巴细胞激活方面的作用有所区别。IL-15有助于记忆T细胞的产生和存活，而IL-2则促进包括免疫抑制的调节性T细胞（Treg）在内的所有T细胞亚群的扩增。尽管IL-15疗法前景广阔，但由于剂量限制性毒性和疗效不佳，其临床转化仍面临困难。

为此，我校孙进教授和何仲贵教授开发了仿生纳米疫苗介导多价IL-15自反式呈递，实现了IL-15和肿瘤抗原的时空同步递送，从而有效产生肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，用于有效且安全的肿瘤免疫治疗。在这项工作中，课题组通过工程化树突状细胞（DC）衍生的细胞膜囊泡设计了仿生纳米疫苗，以实现时空同步的细胞因子递送（biNV-IL-15）。该仿生纳米疫苗具有多价IL-15自反式呈递、通过主要组织相容性复合体（MHC）分子定向呈递肿瘤抗原表位以及共刺激分子锚定的特性。其具有纳米级结构，可有效延长体内循环半衰期和在淋巴器官中的滞留，改善治疗窗。与需要与APC上的IL-15Rα结合的传统IL-15疗法相比，仿生纳米疫苗可以以多价方式直接介导IL-15反式呈递给CD8⁺ T细胞，从而引发强大的T细胞激活，其被定义为“多价IL-15自反式呈递”。biNV-IL-15的系统给药可将IL-15靶向递送至肿瘤特异性T细胞，减少非特异性全身免疫刺激，并最大限度地激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）以驱动肿瘤杀伤和免疫记忆。

biNV-IL-15可以将共刺激分子和肿瘤抗原呈递给初始肿瘤特异性CD8⁺ T细胞。IL-15/IL-15Rα（biNV-IL-15）和IL-15Rβ/γ（T细胞）之间的多价相互作用导致仿生纳米疫苗介导的IL-15自反式呈递的高特异性和强结合亲和力。值得注意的是，T细胞受体（TCR）和biNV之间的相互作用可以促进IL-15靶向递送至肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，从而促进抗肿瘤T细胞免疫反应。此外，由biNV-IL-15激活的肿瘤特异性CTL可产生促炎细胞因子，包括TNF-α和IFN-γ，介导M2型肿瘤相关巨噬细胞向M1型的转变，从而减缓肿瘤微环境中调节性T细胞的免疫抑制作用。biNV-IL-15实现了多价IL-15和肿瘤抗原在时空上同步递送至单个CD8⁺ T细胞，从而比IL-15和biNV混合给药具有更强的抗原特异性T细胞活化能力（图1）。相关成果发表在Nature Communications，论文题目为Biomimetic nanovaccine-mediated multivalent IL-15 self-transpresentation (MIST) for potent and safe cancer immunotherapy。

图1.仿生纳米疫苗介导的多价IL-15自反式呈递提高疗效并避免副作用

我校博士毕业生王开元、张轩博、叶皓为共同第一作者，无涯创新学院孙进教授、何仲贵教授以及新加坡国立大学陈小元教授、倪倩倩助理教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该项研究获得了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42155-z