近日，国际材料领域顶级期刊Advanced Materials（IF：29.4）在线发表了我校药剂学科何仲贵/孙进/孙丙军团队的最新研究成果“Satellite-type Sulfur Atom Distribution in Trithiocarbonate Bond-Bridged Dimeric Prodrug Nanoassemblies: Achieving Both Stability and Activatability”。我校无涯创新学院何仲贵教授、孙进教授和孙丙军教授为本文通讯作者，2021级博士生李凌霄为第一作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位。

二聚体前药纳米组装体（HDPNs）融合了纳米制剂和前药策略的优点，具备高载药量和低毒副作用等特征，有望突破抗肿瘤纳米药物制剂研发难题，推动抗肿瘤药物治疗领域的科学发展。其主要由连接键将两个药物分子偶联而成的二聚体前药自发组装形成。这一结构突显了连接键在HDPNs中的关键作用，其需要通过合理设计以实现前药的化学稳定性、组装稳定性以及高效的靶部位特异性激活。

在前期工作中，该团队发现通过在连接键中“串联”增加硫原子的数量，可以有效提升二聚体前药的自组装能力。此外，连接键中硫原子的数量也会影响其氧化还原响应性。例如，单硫键具有超高的氧化敏感性，但还原敏感性较差。而“串联”三硫键具有超高的还原敏感性，但较弱的氧化敏感性。肿瘤存在异质型的氧化还原微环境，仅能响应单一刺激信号（氧化或还原）的前药制剂难以产生全面、有效的治疗效果。此外，虽然“串联”三硫键可以在一定程度上提高二聚体前药的组装稳定性，但由于硫-硫交换反应的发生，不可避免地限制了前药的化学稳定性。因此，仍需开发新的含硫连接键，以在不削弱其化学稳定性的前提下，进一步提升二聚体前药的组装稳定性和可激活性。

在这项研究中，作者提出了一种新策略，通过将三个硫原子连接至中心碳原子上，以“卫星式”分布重新排列三硫键，即三硫代碳酸酯键（-SC(S)S-）。作者设计了由-SC(S)S-键桥连的紫杉醇二聚体前药，并以-SSS-/-SCS-/-CCC-键桥连的前药作为对照，系统地评估了-SC(S)S-键在HDPNs中的适用性。结果表明，由于硫-硫交换反应的发生，三硫键桥连的前药表现出相对较差的化学稳定性。而在三硫键中简单插入中心碳原子可显著增强二聚体前药的化学稳定性和组装稳定性。除了保留硫原子固有的氧化敏感性外，由于亲电中心碳原子的反应性，-SC(S)S-键表现出更高的还原敏感性。此外，通过-SC(S)S-键桥连的前药能够抑制抗氧化防御酶，从而上调细胞内ROS水平并诱导肿瘤细胞凋亡。最终，-SC(S)S-键赋予了HDPNs更长的体内循环时间和更高的肿瘤特异性，与两种临床制剂（Taxol^®和Abraxane^®）相比增强了治疗效果。

该工作得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金的支持。