近日，药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF=7.088）发表了我校制药工程学院侯云雷/宫平课题组在新型PLK1抑制剂研究领域的最新成果，文章题目为“Design，synthesis，and biological evaluation of novel dihydropteridone derivatives possessing oxadiazoles moiety as potent inhibitors of PLK1”。

Polo样激酶（Polo-like kinases，PLKs）是一个广泛分布于真核细胞中的丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶家族，在细胞周期的几个阶段发挥重要作用。其中PLK1在细胞分裂、DNA复制/修复、DNA检查点调节和多种有丝分裂过程中表现出重要功能。作为原癌基因，PLK1在包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和胃癌等多种癌症中的表达水平升高，是治疗癌症的潜在药物靶点。

课题组采用基于结构的药物设计策略，以BI2536为先导化合物，运用构象限制和生物电子等排药物设计策略，得到了一系列含噁二唑片段的二氢蝶啶酮类衍生物，其中化合物21g表现出显著的PLK1抑制能力，其IC₅₀值为0.45nM，并且对多种肿瘤细胞系具有显著的抗增殖活性(MCF-7IC₅₀=8.64nM，HCT-116IC₅₀=26.0nM，MDA-MB-231IC₅₀=14.8nM和MV4-11IC₅₀=47.4nM)。此外，化合物21g在小鼠中表现出比BI2536更好的药代动力学特性（AUC_0-t=111227ng·h·mL^-1vs556ng·h·mL^-1），口服生物利用度为77.4%，并且在Balb/c小鼠急性毒性试验(20mg/kg)中未观察到明显的毒性。化合物21g可使HCT-116细胞阻滞在G2期，并以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。

我校2020级药物化学博士研究生李志威为文章第一作者，制药工程学院宫平教授、侯云雷副教授为共同通讯作者。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423002088

文章DOI：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115242