近日，药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=8.039）发表了我校制药工程学院赵冬梅教授/程卯生教授课题组在PLK4抑制剂领域的最新研究成果，文章题目为“Discovery of CZS-241: A Potent, Selective, and Orally Available Polo-Like Kinase 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia”。

Polo样激酶4（PLK4）为高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白，被认为是极具潜力的抗肿瘤靶点之一。PLK4作为中心粒复制和有丝分裂进程的主要调控子，在细胞周期调控、基因组完整性维持和细胞应激反应中发挥着重要作用。大量研究表明，PLK4在人类大部分肿瘤中均存在高表达，包括乳腺癌、肺癌、白血病、肝癌、胃癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌和宫颈癌。然而，目前已报道的PLK4抑制剂种类少、结构单一，且存在潜在安全性和选择性差等问题，因此，急需开发结构新颖、安全、高效且高选择性的PLK4抑制剂。

以课题组前期发现的先导化合物CZS-034为切入点，基于合理药物设计策略，利用以TRKA选择性和体外肝微粒体稳定性为导向的SAR探索，最终得到了一款高效、高选择性且类药性质良好的PLK4抑制剂CZS-241。CZS-241表现出强的PLK4抑制活性（IC50=2.6nM）和TRKA的选择性（SF=1054.4），且具有可接受的人肝微粒体稳定性（t1/2=31.5min）。同时，它在激酶谱测试中表现出了优异的选择性。化合物CZS-241在29株测试的细胞系中，对白血病细胞株具有高效的抗增殖活性，尤其是慢性髓性白血病（CML）细胞株K562和KU-812。体内药动学研究表明化合物CZS-241具有良好的血浆暴露量、长的半衰期（t1/2=4.13±1.12h）和优异的生物利用度（F=70.8%）。同时，化合物CZS-241在体内显示出良好的安全性，且在K562细胞异种移植小鼠模型中，口服20mg/kg/d化合物CZS-241明显抑制了肿瘤的生长。以上结果表明化合物CZS-241是一款极具潜力的靶向PLK4治疗CML的候选化合物，值得进一步研究。

我校制药工程学院药物化学专业2020级博士研究生孙印为文章第一作者，赵冬梅教授为通讯作者。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c02124