近日，国际化学领域知名期刊Green Chemistry（IF=11.034）在线发表了我校制药工程学院陈国良教授课题组在铜催化方法学领域的最新研究成果，论文题目为“Copper and neocuproine catalysed synthesis of cinnamyl ether derivatives directly from secondary and tertiary cinnamyl alcohols”。
仲、叔肉桂醇结构广泛存在于天然产物和小分子药物中，如柏伐他汀、瑞舒伐他汀、九里香醇和毛麦角碱等，但这些分子中往往含有其他性质类似的羟基，从而导致对这些分子的直接修饰定位困难。O-烷基化反应广泛应用于药物、聚合物、增塑剂、芳香剂和相转移催化剂的合成。关于O-烷基化方法文献报道非常多，但对于仲、叔肉桂醇结构的直接O-烷基化则少有报道。传统的O-烷基化方法，如Williamson反应或酸介导的脱水反应，对于含有仲、叔肉桂醇结构的化合物来说，很容易发生β-H消除反应生成脱水的烯烃副产物。
课题组发现，采用CuSO4.5H2O作催化剂可以使叔肉桂醇直接和乙醇反应成醚，有趣的是，当加入5%mol的新铜试剂做配体时，原料在1h转化完全，收率达到98%（图1）。此方法底物适用性良好，并且还可以使仲、叔肉桂醇直接与甲醇、丁醇、乙二醇、己二醇和PEG等反应成醚。PEG是一类具有较高生物相容性、体内稳定性和良好溶解性的化合物，但由于羟基活性较差，在化合物上连接PEG需要较剧烈的反应条件，而采用CuSO4.5H2O作催化剂可以使含有仲、叔肉桂醇结构的化合物如九里香醇、瑞舒伐他汀等直接和PEG300反应成醚，无须保护分子上的任何其他基团，非常具有优势（图2）。
图1.CuSO4.5H2O新铜试剂催化仲、叔肉桂醇直接醚化反应
图2.利用CuSO4.5H2O新铜试剂催化瑞舒伐他汀直接与PEG300成醚
通过18O-苄醇与叔肉桂醇进行反应，结合高分辨质谱对反应的机理进行了分析，发现产物的氧既有18O也有16O，意味着氧既可能来源于叔肉桂醇，也可能来源于伯醇。结合前期文献报道，课题组推测可能的反应机理为：CuSO4.5H2O与新铜试剂形成1:2的配合物，苄醇进攻配合物，形成2分子苄醇络合铜的中间体配合物A，肉桂醇再进攻此配合物，形成一分子肉桂醇一分子苄醇络合铜的配合物B，肉桂醇的高位阻增加了Cu配合物的离去性，从而生成醚。
综上所述，以CuSO4.5H2O为催化剂、新铜试剂为配体催化仲、叔肉桂醇与伯醇直接成醚，可以对含有仲、叔肉桂醇结构的药物或天然产物进行结构改造，为合成肉桂基醚衍生物提供了一种绿色、简单且反应条件温和的新方法。
我校制药工程学院2020级硕士研究生杨振娇为论文第一作者，制药工程学院陈国良教授与上海健康医学院黄钢教授、陆秀宏副教授为共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1039/D2GC01602H