近期，沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授和何仲贵教授课题组发现凋亡小体可以介导肿瘤细胞间的药物传递，借助于此可以增强纳米化疗药物的肿瘤渗透能力以实现肿瘤的全面杀伤。相关研究成果以“Apoptotic body–mediated intercellular delivery for enhanced drug penetration and whole tumor destruction”为题在线发表于Science系列子刊Sciences Advances (IF 13.116, DOI: 10.1126/sciadv.abg0880)。

纳米化疗药物为癌症治疗提供了广阔的前景，目前已有多款产品上市，例如Abraxane和Doxil。但是，尽管大多数纳米药物能够通过被动靶向实现肿瘤蓄积，但其主要分布于肿瘤外围血管附近，难以实现肿瘤深部渗透。目前已经报道了几种增强肿瘤渗透性的策略，主要包括纳米药物的结构设计和肿瘤微环境的调节等。除此之外，据报道固有的邻近效应也可以增强纳米化疗药物在肿瘤中的药物渗透和杀伤范围，这是一个有趣的现象。邻近效应是指在药物诱导细胞凋亡后，剩余的药物可以从死亡或垂死的细胞中释放出来，继续感染周围的细胞，在重复的细胞间传递过程中，药物逐渐靠近肿瘤中心。因此，借助邻近效应，我们或许可以从新的角度出发增强纳米药物的肿瘤渗透性。但在此之前，需要澄清两个待解决的问题：（1）邻近效应的细胞间药物传递是如何起作用的？（2）为什么基于邻近效应的渗透作用在实际中表现不明显，如何对该效应进行放大？

在本文中，作者首次提出邻近效应可以由凋亡小体介导，并对其具体机制进行了验证。此外，作者提出化疗药物的消耗和内部低氧肿瘤细胞的耐受性可能会限制邻近效应介导的肿瘤渗透的持久性。为了放大该效应，作者设计了共载有喜树碱和低氧激活前药PR104A的还原敏感型二聚体前药自组装纳米粒（该团队在肿瘤氧化还原响应型前药自组装递送系统已取得了一些进展，如Science Advances 2020, 6:eabc1725; Nature Communications 2019, 10:3211; Nano Letters 2018, 18:3643-3650; Nano Letters 2016, 16:5401-5408; Nano Letters 2014, 14:5577-5583; Small 2020, 16:e2005039; Small 2016, 12:6353-6362）。在常氧肿瘤细胞中，喜树碱具有较强的细胞毒性，PR104A毒性相对较低；而在低氧肿瘤细胞中，PR104A的细胞毒性被激活，喜树碱毒性降低。在喜树碱对肿瘤外周常氧肿瘤细胞杀伤后，凋亡细胞分割为凋亡小体包裹剩余的药物，通过邻近效应被内部低氧肿瘤细胞吞噬，PR104A杀死内部低氧肿瘤细胞从而进一步将药物递送至更深的肿瘤。该研究为通过凋亡小体介导的邻近效应实现深层肿瘤渗透提供了新的见解。在未来的研究中，这种策略可能会被用于提高纳米药物的治疗效率并促进其临床应用。

沈阳药科大学2020届博士毕业生赵东阳，沈阳药科大学2018级博士生陶文慧为共同第一作者，通讯作者为沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授。该工作得到了国家自然科学基金、辽宁省兴辽英才计划和沈阳市中青年科技创新人才支持计划的资助。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/16/eabg0880