2020年6月1日，沈阳药科大学制药工程学院翟鑫教授课题组在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 6.205）发表了题目为“Discovery of Novel Indole-Based Allosteric Highly Potent ATX Inhibitors with Great In Vivo Efficacy in a Mouse Lung Fibrosis Model”（DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00506)的科研成果。

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性并最终致命的肺部疾病，确诊后中位生存期一般为2-3年。目前，用于特发性肺纤维化治疗的上市药物只有吡非尼酮和尼达尼布，二者在使用中极易产生皮疹、腹痛、上呼吸道感染和肝药酶升高等多种不良反应，因此急需研发具有新靶点新机制的药物以满足临床需求。

近年来，自分泌运动因子（Autotaxin）作为治疗IPF的潜在靶点受到越来越多的关注。研究表明，ATX可通过生成脂质信号分子LPA（lysophosphatidic acid）参与炎症和纤维化过程，而抑制ATX的水解功能则可以从源头上减少LPA的产生，进而有效控制纤维化的进程。根据结合模式的不同，目前报道的ATX抑制剂可分为四类，已经进入临床III期研究的化合物为IV型抑制剂GLPG-1690。

翟鑫课题组基于对IV型ATX抑制剂结合模式的研究分析，以高通量筛选命中分子Indole-1为起始，结合计算机辅助药物设计手段，采用片段生长与片段连接、酰胺键翻转等策略，设计并合成了一系列新型的基于吲哚母核的变构ATX抑制剂，最终发现了氨基甲酸酯类化合物59和66。体外酶活性研究表明，59（IC₅₀=1.01 nM）和66（IC₅₀=0.43 nM）对ATX具有显著抑制作用，且均优于阳性对照GLPG-1690（IC₅₀=1.3 nM）。计算化学研究较好的阐释了化合物具有优良ATX抑制活性的结构基础。

基于H&E染色及Masson染色的体内药理试验表明，在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，59及66均对小鼠肺纤维化有所改善，且在同等浓度下，66对受伤的肺组织表现出更好的保护功能，应用前景良好。该研究为肺纤维化相关疾病带来了新的潜在治疗选择。

沈阳药科大学药物化学博士生类红瑞为本文第一作者，翟鑫教授和马恩龙教授为本文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和沈阳药科大学技术创新指导基金等项目的资金支持。

文章链接 https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00506