近期，沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授和何仲贵教授课题组在三硫键桥连的二聚体前药自组装纳米递送系统领域取得新进展。该团队发现简单插入三硫键就可以促进DOX同源二聚体前药自组装成均匀稳定的纳米结构，并具有三大优势：高载药量（67.24％，w/w）、高组装稳定性和高肿瘤选择性。相关研究成果以“Trisulfide bond–mediated doxorubicin dimeric prodrug nanoassemblies with high drug loading, high self-assembly stability, and high tumor selectivity”为题在线发表于Science系列子刊Sciences Advances(IF 13.116, DOI: 10.1126/sciadv.abc1725)。

在过去的几十年中，纳米药物递送系统（nano-DDS）被广泛研究用于抗肿瘤药物的有效递送。遗憾的是，目前只有少数产品成功上市。传统的纳米载体与药物亲和力差，导致制剂的载药量低（通常少于10％）、稳定性差、药物易渗漏。此外，如何实现药物在肿瘤部位的特异性释放也是目前面临的技术难题。例如，阿霉素（DOX）作为临床一线化疗药物，具有强效的抗肿瘤活性。但是，临床上使用的阿霉素注射剂会引发心脏毒性和骨髓抑制等严重的毒副作用。Doxil（脂质体DOX）是FDA批准的首个抗肿瘤纳米药物，可显著降低阿霉素的心脏毒性。但是，即使使用了主动载药技术，Doxil的载药量也仅为11％。阿霉素聚集于脂质体内部，释放缓慢，影响了Doxil的抗肿瘤功效，并带来了潜在的安全风险。

相比于传统nano-DDS的不足，小分子前药自组装纳米药物递送系统具有独特的优势。小分子前药通常用碳链或者脂肪酸链修饰药物，通过引入“结构缺陷”平衡组装时的分子间作用力。由于小分子前药自身作为药物载体，这种前药自组装纳米粒的载药量可达50%。由两个药物分子偶联在一起形成的二聚体前药可以进一步提高载药量。但是，二聚体前药的结构更加刚性，分子间作用力更强，限制了其自组装稳定性。因此，如何提高二聚体前药的自组装能力是构建超高载药量纳米制剂的关键。

该团队在前期工作中针对肿瘤氧化还原微环境设计了一系列智能响应型前药自组装递送系统（Nature Communications, 2019, 10:3211;Nano Letters. 2018, 18, 3643-3650;Nano Letters. 2016, 16, 5401-5408;Nano Letters. 2014, 14, 5577-5583;Small, 2020, 2005039;Small. 2016, 12, 6353-6362）。在本项工作中，团队成员首次提出将三硫键引入二聚体前药自组装纳米粒的设想。与目前广泛应用的单硫键和二硫键相比，三硫键具有三个硫原子和两个含硫的二面角，显著促进了DOX同源二聚体前药的自组装，从而改善了前药纳米粒的胶体稳定性、药代动力学和肿瘤蓄积。此外，三硫键具有三个氧化还原反应位点和较高的氧化还原电位，显示出比二硫键更高的谷胱甘肽敏感性。与正常细胞相比，三硫键桥连的前药自组装纳米粒对肿瘤细胞表现出了更高的选择性毒性，从而大大降低了DOX的毒副作用。该研究为前药自组装纳米粒的合理设计提供了新的见解，并突出了三硫键在开发先进的氧化还原敏感型药物递送系统中的潜力。

沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授为本文通讯作者，博士生杨银贤和孙丙军博士后为共同第一作者，沈阳药科大学为独立完成单位。该工作得到了国家自然科学基金、辽宁省兴辽英才计划和全国博士后创新人才支持计划的资助。

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/45/eabc1725