近日，美国化学会旗下期刊Medicinal Chemistry Letters发表了我校制药工程学院刘丹教授课题组与海军军医大学盛春泉教授课题组合作课题Natural Product Evodiamine with Borate Trigger Unit: Discovery of Potent Antitumor Agents against Colon Cancer（ACS. Med.Chem. Lett., 2020,11,439-444），并被作为当期重点文章进行了介绍。我校硕士研究生李兴麟为本文第一作者，海军军医大学武善超副教授、董国强副教授为共同第一作者，刘丹教授和盛春泉教授为本文共同通讯作者。
吴茱萸碱（Evodiamine）是传统中药吴茱萸的有效成分，具有广泛的生物活性，如：抗肿瘤、降糖、抗炎镇痛等。尤其是在抗肿瘤方面，吴茱萸碱可以有效地抑制肺癌细胞、胰腺癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、乳腺癌细胞的生长。但是，吴茱萸碱类化合物毒性强，体内抗肿瘤活性不佳，限制了相关的药物开发。
肿瘤微环境具有ROS（Reactive oxygen species）含量异常升高的特点，而含硼基团容易被ROS等亲核物质进攻而发生断裂。近期，我校制药工程学院药物化学教研室刘丹教授课题组与海军军医大学盛春泉教授课题组合作，将含硼基团引入高活性吴茱萸碱衍生物（1a）的10位，得到了体外抗肿瘤活性与1a相当，对Top1/2的抑制活性远优于1a的靶向衍生物13a（图1）。13a对HCT116，MCF-7和A549三种肿瘤株的IC50值分别为16nM，33nM和37nM。作用机制研究发现，13a能够浓度依赖地引起HCT116细胞凋亡并阻滞细胞周期于G2期（图2）；代谢稳定性研究发现，13a的肝微粒体酶的半衰期相较于1a提升了2.3倍；进一步体内抗肿瘤活性研究发现，13a的毒性相较于1a减小，同时体内抗肿瘤活性大大提高（TGI = 64.4%），与上市药拓扑替康（TGI = 68.8%）相当（图3）。
图1.化合物结构及拓扑异构酶抑制活性：（A）化合物1a与13a的结构式；（B）Top1抑制活性测试；（C）Top2抑制活性测试。
图2.化合物13a抗肿瘤作用机制研究：（A）细胞凋亡测试；（B）细胞周期测试。
图3.化合物13a体内抗肿瘤活性评价：（A）肿瘤生长曲线；（B）裸鼠体重变化曲线。
应用UPLC-QTOF/MS技术证实了化合物13a能靶向于肿瘤细胞，并在肿瘤细胞环境中能够高效地释放1a（见图4），表明含硼单元进行靶向修饰可能是提高天然产物成药性的有效策略。
图4.化合物13a的靶向机理。