近日，国际纳米领域权威期刊Nano letters (IF=12.7)在线发表了沈阳药科大学无涯学院何仲贵教授、孙进教授团队最新科研成果，题目为“Disulfide Bond-Driven Oxidation/Reduction-Responsive Prodrug Nanoassemblies for Cancer Therapy”（doi: 10.1021/acs.nanolett.8b00737)。

近年来，何仲贵教授和孙进教授团队在基于二硫键的氧化还原双重响应型前药纳米粒的研究取得了多项重要成果，设计了一系列含有单硫键和二硫键的紫杉烷类小分子前药。目前，基于肿瘤微环境刺激响应型药物递送系统成为抗肿瘤领域研究的热点。与正常细胞相比，肿瘤细胞内存在更高浓度的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和谷胱甘肽（GSH），这种特殊的肿瘤细胞内氧化还原微环境已广泛用于实现肿瘤部位的特异性释药。该团队研究发现单硫键具有氧化还原双敏感性，其中氧化敏感性非常强，单硫键能够被氧化为亲水性的亚砜或砜，进而促进紫杉醇在肿瘤部位的特异性释放(Nano Lett. 2016, 16, 5401-5408)。而二硫键具有很好的还原敏感性，能够针对肿瘤部位高浓度的GSH快速断裂释放出母药，显著提高了紫杉醇的抗肿瘤效果(Nano Lett. 2014, 14, 5577-5583; Small. 2016, 12, 6353-6362)。基于这些研究成果，进一步猜想，二硫键是否也具有氧化还原双敏感性？二硫键的氧化机制是否类似于单硫键？以及二硫键在化学连接臂中的位置是否会对氧化还原响应性产生影响？

基于以上问题，该团队设计合成了一系列含有二硫键的不同长度碳链相连的紫杉醇-香茅醇小分子前药。如图1所示，二硫键中的硫原子分别位于酯键的α、β和γ位，相应前药分别命名为α-PTX-SS-CIT、β-PTX-SS-CIT和γ-PTX-SS-CIT。所设计的三种前药都能在水中自发形成均匀稳定的纳米粒。并发现这些二硫键桥连前药具有氧化还原双重响应性，能够在肿瘤细胞内高浓度的ROS和GSH的作用下断裂，释放出紫杉醇。与此同时，对二硫键的氧化还原响应机制进行了探讨，发现二硫键在碳链中的位置（α、β和γ位）会显著影响前药自组装纳米粒的氧化还原响应性（图2），并进一步对前药纳米粒的药物释放、细胞毒性、药动学、组织分布和抗肿瘤效果产生影响。其中，α-PTX-SS-CIT前药自组装纳米粒显现出氧化还原双重超敏性，在ROS或GSH的作用下，α-PTX-SS-CIT前药都能够快速断裂释放出紫杉醇发挥药效，显著地提高了紫杉醇的抗肿瘤效果，具有良好的应用前景。沈阳药科大学无涯学院孙丙军博士和罗聪博士后为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金的支持。

文章链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29726685.

附图：

图1.二硫键桥连紫杉醇-香茅醇小分子前药自组装纳米粒抗肿瘤机制图。

图2. (A)：二硫键桥连紫杉醇-香茅醇小分子前药自组装纳米粒还原敏感药物释放机制图。(B)：二硫键桥连紫杉醇-香茅醇小分子前药自组装纳米粒氧化敏感药物释放机制图。