近日，国际催化领域权威杂志ACS Catalysis（影响因子：10.6）在线发表了沈阳药科大学生命科学与生物制药学院游松教授、无涯学院秦斌副教授团队最新研究成果，文章题目为“Discovery of a Switch Between Prelog and anti-Prelog Reduction toward Halogen-Substituted Acetophenones in Short-Chain Dehydrogenase/Reductases”（DOI: 10.1021/acscatal.8b00807）。这是该团队继2016年后，再次在该杂志发表论文。

酮还原酶是一种重要的的生物催化剂，因其具有高选择性、环境友好等优点，以及可通过蛋白质工程等提高其催化性质的特点，在有机合成、药物绿色制造中受到广泛的关注并已有重要应用。近年来，游松教授团队在酮还原酶研究领域取得多项成果。例如，基于光滑假丝酵母酮还原酶1（CgKR1）的晶体结构，该团队通过定向突变将其立体选择性反转为自然界较少存在的反-Prelog选择性（ACS Catalysis2016,6, 6135-6140），这些具有优良性质的突变体可用于合成手性药物拉多替吉的手性醇关键中间体（Organic & Biomolecular Chemistry2017, 15, 7374–7379）。

在有机及药物合成中，R构型手性醇及S构型手性醇都是重要的合成砌块，因此具有Prelog选择性或反Prelog选择性的酮还原酶同等重要。为了合成期望的手性化合物，研究人员会通过改造相关生物催化剂来得到需要的突变体。然而，在这些研究中，每项不同的研究往往针对不同的酶（生物催化剂）以及不同位点，这导致在一种生物催化剂中的研究结果较难转移到另外一种需要改造的酶当中。

针对上述问题，该团队以发酵乳杆菌短链脱氢酶1（LfSDR1）为起始，通过对已报道的Prelog/反Prelog酶的多重序列比对及结构分析，发现了控制短链脱氢酶选择性的关键氨基酸位点，并通过理性设计，实现了LfSDR1的选择性在反-Prelog及Prelog间的调控。与此同时，将在LfSDR1上的突变策略，平移至其它5种与LfSDR1具有较低同源性的短链脱氢酶中，同样实现了其选择性在反-Prelog与Prelog之间，或Prelog与反-Prelog之间的反转。此外，对LfSDR1的进一步突变，可实现多种手性醇的立体选择性互补合成。

沈阳药科大学生命科学与生物制药学院博士研究生秦凤玉及无涯学院秦斌副教授为本文共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、中国科协-中国药学会“青年人才托举工程”等项目的支持。

文章链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.8b00807

附图：

图1. (a, b) LfSDR1同源模建结构分析；(c, d)反-Prelog/ Prelog酶结构分析；(e) Prelog/反-Prelog短链脱氢酶简化模型；(f) LfSDR1同源酶关键位点保守程度分析；(g)多种短链脱氢酶立体选择性调控。