某些病变部位如炎症、缺血、感染及肿瘤组织，其生理性质与正常组织不同，这为纳米载体在病变部位生理响应性地释放治疗药物提供了机会。除此之外，可以通过人为地对病变组织施加外源性刺激如升温或降温、光照、磁场，超声等，诱导纳米载体定时定量释放药物，进一步扩大刺激响应性纳米载体的应用。与血液和正常组织液pH7.4相比，肿瘤组织的pH环境偏酸性，如细胞外液pH 6.5-7.2，细胞内涵体pH5.0-6.5及溶酶体pH4.5-5.5。因此，充分利用肿瘤部位与正常组织pH值的差异，设计出在正常组织缓慢释放而在肿瘤组织PH响应性快速释放抗肿瘤药物的纳米载体，是当前增强抗肿瘤疗效的有效手段之一。

我校唐星教授课题组，通过制备具有复合核结构的PH响应的PEG-PLGA-PGlu纳米载体，实现阿霉素在肿瘤细胞内的快速释放，从而增强其抗肿瘤疗效。相关结果以专题文章的形式发表在Journal of Biomedical Nanotechnology杂志上（IF=5.338, Self-Assembled Monomethoxy (PolyethyleneGlycol)-b –P (D,L- Lactic -co-Glycolic Acid)-b-P(L-Glutamic Acid) Hybrid-Core Nano particles for Intracellular pH-Triggered Release of Doxorubicin，2015,11(8):1354-1369)。

聚乙二醇-聚乳酸聚羟基乙酸（PEG-PLGA）是构建自组装纳米载体的常用材料，但该类聚合物存在如下缺陷：（1）载药量低。该类聚合物组装的胶束通常仅能载疏水性药物，且载药量较低；虽然其组装的聚合物囊泡内水相能装载亲水性药物，但因内水相体积有限，载药量也较低；（2）体内稳定性差。静脉注射进入血液时，由于血液的稀释及血液中蛋白的相互作用，很容易破坏自组装的纳米结构，使得所装载的药物泄漏；（3）可以利用的功能基团有限。PLGA疏水链仅存在惰性的酯键和末端单羟基，可用于修饰的基团有限。聚谷氨酸（PGlu）的侧链含有多个γ位羧基，可以为水溶性的阳离子型药物提供结合位点而提高载药量。而且，在一定的pH范围内，该基团解离状态“开-关”效应使PGlu链二级构象呈pH依赖性转变，如水溶性的无序卷曲状向疏水性的α-螺旋转变。这种构象转变赋予该类聚合物构建的纳米载体pH敏感的药物释放行为，这对病变部位环境响应性释放药物极其有利。

如图所示，本研究以PEG为亲水段，PLGA为疏水段，PGlu为功能段构建了结构新颖的PEG-PLGA-PGlu三嵌段共聚物，通过PGlu侧链的羧基阴离子与阿霉素的氨基阳离子静电复合，有效递送抗肿瘤药物阿霉素。该新型三嵌段共聚物自组装形成的纳米粒具有如下特点：（1）功能性的PGlu能提供药物结合位点，与阳离子药物经静电作用，形成静电复合物以提高载药量；（2）自组装的纳米载体具有PH敏感性，使得装载的阿霉素在肿瘤部位快速释放，从而增强抗肿瘤疗效；（3）自组装形成复合核，长的疏水性PLGA链对静电复合物进行包埋，可以提高纳米粒载药稳定性，减少药物泄露；而亲水PEG以刷状构象分布在纳米粒表面，减弱纳米粒被网状内皮系统（RES）快速吞噬，使其在血液内具有长循环作用。实验数据表明，与阿霉素注射液相比，PH响应性的纳米粒组表现出更优的细胞毒性。