肿瘤的发生发展过程需要营养物和氧气的供给,同时需要有排出新陈代谢废物和二氧化碳的能力,与肿瘤相关的新血管系统的形成满足了肿瘤的这些需求。在肿瘤发展阶段中血管生成开关开启之后伴随着不同程度的新血管生成,新生的血管供应肿瘤扩增时需要的氧气和营养,为肿瘤能够无限增殖提供了保障。
血管新生以及功能的异常是肿瘤的标志之一,并且推动多种实体瘤的进程。由于血管新生和侵袭转移是肿瘤体积无限增长的重要因素,抑制肿瘤的血管新生成为肿瘤治疗中极具潜力的治疗方案。很多通路以及关键蛋白被证实与血管新生有关、是血管新生的开关与关键因素。其中,血管上皮生长因子(VEGF)是促进血管新生的最主要蛋白之一。很多VEGF抑制剂被用于临床,如VEGF单抗Bevacizumab。但是,与治疗相关的病死率、严重的不良反应以及昂贵的经济成本限制了他们的临床应用。因此,研发新的安全有效而又经济可靠的抗血管新生药物成为了肿瘤治疗的又一极具挑战且具有巨大潜在价值的课题。
我校药理教研室吴春福教授课题组对戒酒药双硫仑进行老药新用的重新定位,发现其在葡萄糖酸铜的协助下对肿瘤血管新生能力的有显著的抑制作用,相关结果发表在近期的《Cancer Letters》杂志(Cancer Letters, IF=5.621, Copper Improves the Anti-angiogenic Activity of Disulfiram Through the EGFR/Src/VEGF Pathway in Gliomas, 2015, 369(1):86-96)。
双硫仑是一种乙醛脱氢酶抑制剂,40年前人们开始研究双硫仑在抗肿瘤方面的作用。双硫仑单独使用时抑制血管新生的作用较弱,且机制探讨不够深入。老药新用时药物安全性已确定,并且已经被临床医生所熟知,研发过程可以免除已经有的毒理学和药代动力学评价,因此可以大大缩短开发的时间和研发成本。本研究发现双硫仑联合铜抑制人脐静脉上皮细胞的增殖、侵袭、转移、粘附以及微血管的形成,并能够有效抑制大鼠动脉环的微血管生成,其药效优于单独使用双硫仑。双硫仑联合铜通过调控EGFR/Src/VEGF通路,继而抑制VEGF的分泌以及血管的新生。另外,双硫仑联合铜对于U87腋下异位以及颅内原位荷瘤裸鼠增殖以及血管新生的抑制能力均强于单独使用双硫仑。该研究进一步阐述了双硫仑联合铜抑制血管新生的机制,为将双硫仑重定位为抗肿瘤药物提供了重要的药理学基础,为临床使用双硫仑抑制肿瘤血管新生提供了理论依据。