沈阳药科大学无涯创新学院刘洪卓教授团队提出了一种“先渗透、后组装”的生物正交肿瘤原位纳米疫苗策略。这项研究以Penetrate-Then-Gate Bioorthogonal In Situ Cancer Vaccination for Aligned Antigen Capture and Localized TLR7/8 Licensing为题，发表于《ACS Nano》 （IF=16.1，中科院一区），为肿瘤免疫治疗提供了全新的时空精准调控思路。
肿瘤免疫治疗的理想状态，是让患者自身免疫系统精准识别并清除肿瘤细胞。然而，现实中肿瘤疫苗常常面临几个难题：肿瘤抗原释放后容易扩散或降解；免疫佐剂进入全身后可能引发副作用；并且抗原释放与免疫激活的时间也常常对不上拍。这意味着免疫系统还没来得及看清敌人，抗原已经流失。等佐剂发挥作用时，又可能不在正确的位置。
针对以上难题，本研究以约25 nm的聚硫化丙烯（PPS）纳米粒为基础，构建了两种可互补点击的纳米组分，分别负载光敏剂PPa和TLR7/8激动剂IMDQ。它们先以小尺寸状态深入肿瘤组织，待近红外光照射后，PPa产生活性氧，将PPS原位氧化为PPSU，并暴露N3/DBCO生物正交反应基团，驱动纳米粒在肿瘤内部原位组装成抗原捕获网络。该网络一方面捕获光动力治疗释放出的肿瘤抗原，另一方面把IMDQ留在肿瘤局部，实现抗原释放与免疫许可的时空同步。
该工作的核心优势与研究发现：
（1）先深入，再组装：让纳米疫苗精准“潜入”肿瘤深处。
该体系先以小尺寸状态进入肿瘤组织，待660 nm近红外光照射后，负载光敏剂PPa产生活性氧，将PPS氧化为PPSU，并暴露可点击基团，驱动纳米粒在肿瘤内部原位组装。
（2）就地捕获抗原：把光动力治疗释放的“肿瘤线索”留下来。
光触发形成的PPSU网络能够有效捕获肿瘤蛋白，相当于在肿瘤内部布下一张“抗原捕获网”，将释放出的肿瘤抗原就地富集，为后续树突状细胞摄取和抗原呈递创造条件。
（3）抗原和佐剂同场同窗：让免疫系统在正确时间、正确地点被唤醒。
实验结果显示，光照后的可点击体系在肿瘤内滞留更持久，并显著促进树突状细胞募集、成熟和交叉呈递，同时提高CD8⁺ T细胞和NK细胞浸润，使肿瘤微环境由“免疫冷”向“免疫热”转变。
（4）疗效持久，还能激发免疫记忆和远端抗肿瘤效应。
在B16F10黑色素瘤模型中，该光控原位疫苗显著抑制肿瘤生长，并提示该策略诱导了有效免疫记忆，在双侧瘤模型中显示出远隔免疫效应。
该研究为肿瘤原位疫苗、光动力免疫治疗和生物正交递送系统的交叉融合提供了新的思路，也为解决实体瘤免疫治疗中抗原利用不足、佐剂系统毒性和免疫激活时空错配等问题提供了可拓展的技术平台。
沈阳药科大学无涯创新学院博士研究生高源为论文第一作者，刘洪卓教授、中国医科大学赵妍教授、王永军教授为论文共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金（No.82273878，82473872）等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c22419