近日，我校高慧媛教授与孙进教授/孙孟驰特聘教授团队在化学领域国际权威期刊Journal of the American Chemical Society (IF = 15.6)发表了题为“Probiotic−Drug Conjugates Achieve Synchronized Site-Specific Probiotic Colonization and On-Demand Drug Release against Ulcerative Colitis and Its Complication”的研究成果，为溃疡性结肠炎的治疗提供了新策略。
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性、反复发作的肠道炎症性疾病，不仅显著降低患者生活质量，还因长期炎症迁延导致结直肠癌（CAC）风险急剧升高。临床常用化药存在治疗中-重度UC疗效欠佳、激素依赖发生率高、不良反应多等缺点。天然产物由于其安全性高、生物活性强等特点，在UC治疗中展现出独特的优势。然而其往往面临水溶性不好、生物利用度低、靶向性差、不能口服使用的困境。口服益生菌疗法凭借其调节肠道菌群、竞争性抑制病原菌等优势，被视为 UC 极具前景的生物治疗手段。然而，胃肠道严苛的生理环境损害益生菌活性，且益生菌在病变部位选择性定植能力弱。此外，益生菌难以与理化性质迥异的抗炎药物实现共递送，导致疗效受限。因此，亟待开发一种既能高效发挥益生菌抗UC治疗优势，又能联合天然产物治疗的口服递送系统。
为解决上述问题，该研究报道了一种可触发的双层包衣益生菌-药物偶联物，可实现同步的益生菌特异性定植和按需药物释放，用于UC 及其并发症的治疗。具体而言，通过天然多酚单宁酸与Fe3+在益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）表面形成黏附性内层；外层基于肠炎部位活性氧（ROS）高表达特征，设计ROS 响应脂质膜（硫醚键桥连的紫檀芪-磷脂前药）。口服给药后，该偶联物可保护益生菌抵御胃肠道恶劣环境（如胃酸、蛋白酶和胆盐）的影响，显著提高益生菌的存活率。到达结肠病变部位时，病理性高浓度ROS可触发外侧磷脂涂层裂解，同步释放天然药物紫檀芪和粘附层包被的益生菌。紫檀芪通过抗炎和ROS清除改善病灶微环境，并与黏附定植的益生菌协同调节肠道菌群。在UC和UC相关的结肠癌小鼠模型中，该偶联物显示出显著的治疗和预防功效，凸显了其在胃肠道疾病临床联合应用中的转化潜力。
图：流程阐述
天然药物化学2023级博士研究生尹林州为本文第一作者，高慧媛教授、孙进教授与孙孟驰特聘教授为本文共同通讯作者，文章得到了何仲贵教授与蒋晓文特聘教授的指导，沈阳药科大学为唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金（NO.82273824、82273874和82372111)、辽宁省教育厅前沿技术平台项目（LJ232410163046）和兴辽英才(NO.XLYC2220201)项目的支持。
原文链接： https://doi.org/10.1021/jacs.5c08094