近日，Biomaterials（IF 12.8，中科院1区）在线发表了我校无涯创新学院刘洪卓教授课题组在TLR7/8激动剂纳米递送领域取得的最新研究成果，论文题目为“PPS-TLR7/8 Agonist Nanoparticles Equip Robust Anticancer Immunity by Selectively Prolonged Activation of Dendritic Cells”。

检查点抑制剂疗法并未使所有患者受益，佐剂在增强免疫反应以实现有效的癌症免疫治疗方面发挥着关键作用。然而，它们的全身毒性和次优的激活动力学构成了重大挑战。因此，该研究开发了一种通过聚丙烯硫化物纳米颗粒（PPS NPs）递送TLR7/8激动剂以增强抗肿瘤免疫的策略，旨在通过调节树突状细胞（DCs）的激活动力学改善治疗效果并减少系统毒性。课题组设计了三种不同的连接子（烷基、三乙二醇、二肽）用于将TLR7/8激动剂共价连接至PPS NPs，并发现烷基连接子纳米颗粒具有最佳性能。它能够选择性延长DCs的激活时间，减少其他免疫细胞（如巨噬细胞）的过度激活，从而避免免疫相关毒性。在小鼠EG.7-OVA肿瘤模型中，烷基-TLR7/8激动剂显著延缓肿瘤生长，并显著延长了生存期，同时诱导肿瘤微环境中的抗原特异性CD8+ T细胞浸润和活化。此外，毒性评估表明，与自由TLR7/8激动剂相比，PPS-TLR7/8激动剂具有更高的最大耐受剂量和更宽的治疗窗口，且未引发明显的肝肾毒性。机制研究显示，烷基纳米颗粒通过缓慢释放TLR7/8激动剂，持续刺激DCs分泌IL-12，优化了肿瘤微环境并增强了免疫抑制的缓解效果。相比之下，巨噬细胞因吞噬体酸化更强、酶活性更高，导致对TLR7/8激动剂的响应较弱。这种纳米平台通过降低免疫相关毒性和增强抗肿瘤免疫反应，为个性化癌症免疫疗法提供了新的可能性。未来研究将进一步验证其在晚期肿瘤模型中的潜力，并探索在其他免疫调节剂（如STING激动剂）中的应用。

我校2021级博士研究生张迎曦为论文第一作者，无涯创新学院刘洪卓教授、王永军教授和多伦多大学药学院李博文教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究获得了国家自然科学基金（No. 82273878）和2023年沈阳药科大学归国人员启动基金（GGJJ2023101）资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.123032