近日，爱思唯尔旗下期刊Journal of Controlled Release（IF=10.5，中科院一区）在线发表了我校无涯创新学院何仲贵教授/张申武教授课题组在氟化前药杂化纳米组装研究领域的最新研究成果“Oxygen-boosted fluorinated prodrug hybrid nanoassemblies for bidirectional amplification of breast cancer ferroptosis”。

近年来，铁死亡作为一种潜在的癌症治疗策略，引起了人们的广泛关注。其核心在于复杂的氧化损伤和抗氧化防御之间平衡的调节。其中，索拉非尼（Sor）作为一种有效的铁死亡诱导剂，通过阻断胱氨酸/谷氨酸逆向运输系统（system Xc−）的上游调控因子，从而减少肿瘤细胞中谷胱甘肽（GSH）的产生，削弱抗氧化防御从而诱导肿瘤铁死亡。然而，Sor这样单一的铁死亡诱导策略效果往往不理想，如果能够同步增加氧化损伤，实现双向同步放大铁死亡有望收到良好的抗肿瘤效果。据报道，阿霉素（DOX）可以激活细胞内NADPH氧化酶（NOXs），利用氧气作为底物催化超氧阴离子的产生，从而增加细胞内ROS水平。然而必须要面对的问题是，肿瘤缺氧微环境已经成为胞内氧化应激的巨大屏障，会显著抑制Sor和DOX的抗肿瘤效果，这强调了缓解肿瘤缺氧对诱导肿瘤铁死亡的重要性。幸运的是，全氟化碳（PFCs）与氧具有明显相似的希尔德布兰特参数，具有出色的载氧能力。然而，要克服药物较差的理化性质，还要解决DOX因心脏毒性而存在的局限性，以及PFCs与药物的弱非共价结合而容易导致氧气泄漏的挑战，并将DOX、Sor和PFCs精确同步递送至肿瘤仍然是一个重大挑战。

基于以上理论，课题组提出了一种创新策略，采用了一种具有载氧能力的氟化前药杂化纳米组装体，通过同时减弱GSH和增强ROS来增强乳腺癌铁死亡，从而逆转缺氧对乳腺癌造成的氧化还原困局。课题组首次设计并合成了一种二硫桥连的氟化侧链阿霉素前药（FD）。通过无载体杂化纳米组装技术，构建了FD和Sor（FDS NAs）的二元杂化NAs。携氧后的FDS NAs（FDSO NAs）在肿瘤部位积累后，由于缺氧肿瘤微环境中较低氧张力，从而迅速释放氧气，有效缓解肿瘤缺氧。同时，NAs中的二硫键对肿瘤还原微环境有特异性反应，导致DOX-SH和Sor的快速分解释放。氧气有效缓解了缺氧对Sor的限制，而DOX可以作为催化底物通过补氧激活NOXs促进ROS的生成。此外，催化过程中NADPH的消耗抑制了半胱氨酸向胱氨酸的转化过程，从而进一步帮助Sor克服缺氧挑战。因此，这种ROS生成和GSH消耗的双重增强协同放大了缺氧实体瘤中的肿瘤铁死亡，在4T1乳腺癌小鼠中显示出强大的抗肿瘤活性。该研究提出了一种新的氟化前药混合纳米组装策略，通过逆转乳腺癌治疗中的缺氧来促进协同驱动的铁死亡。

我校2022级硕士研究生孙东起和2023级博士研究生孙新新为论文共同第一作者，无涯创新学院何仲贵教授和张申武教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究获得了国家自然科学基金（82204317）、辽宁省优秀青年自然科学基金（2024JH3/10200046）和辽宁省教育厅基础科研项目（LJ212410163015）资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.11.053