溶瘤病毒（OVs）疗法作为一种具备高效选择性和良好肿瘤杀伤能力的免疫疗法，近年来备受关注。然而，静脉递送效果差、瘤内复制效率不佳及免疫激活能力弱等关键问题制约着OVs临床应用。为此，我校孙进教授课题组报道了基于工程化细菌外膜囊泡（OMVs）的OVs静脉递送系统来提高OVs免疫治疗效率。首先，课题组通过基因工程手段获取含吡喃糖氧化酶（P2O）的OMVs。之后，采用该囊泡为载体，通过挤压法在其内部荷载OVs，并利用仿生矿化技术在其表面修饰纳米级无定形磷酸钙。该系统屏蔽了表位抗原，能够延长在体循环时间，通过EPR效应促进OVs在肿瘤处的富集。利用P2O的催化作用能够有效提升肿瘤内氧化应激水平，促进癌细胞过度自噬，并以自噬小体为复制场所，增加OVs复制效率。此外，OMVs作为免疫激活剂，可重塑肿瘤免疫抑制微环境，进而增强OVs介导的抗肿瘤免疫响应。该研究将为OVs介导的抗肿瘤免疫增效提供重要的理论基础和可行的解决策略。相关成果发表在Nature Communications，文章题目为“Engineered bacterial outer membrane vesicles encapsulating oncolytic adenoviruses enhance the efficacy of cancer virotherapy by augmenting tumor cell autophagy”。
图1.工程化复合微生物体的构建及免疫增效研究
该研究借助过膜挤压技术及仿生矿化技术，设计并构建了基于工程化细菌外膜囊泡的溶瘤病毒复合微生物体。通过过度激活肿瘤细胞自噬，促进了肿瘤处病毒的复制效率，提高了病灶内有效病毒粒子数量，并借助细菌外膜囊泡的免疫佐剂作用，有效改善了肿瘤处抑制性的免疫微环境，激活了周身抗肿瘤免疫应答。总之，该研究展示的自噬级联增强免疫治疗策略为溶瘤病毒免疫疗法的发展提供了新思路，具有良好的临床应用前景。
我校硕士生班玮越、孙孟驰副教授和黄万旭副教授为共同第一作者，无涯创新学院孙进教授和中国医科大学刘福囝教授为共同通讯作者，我校为第一完成单位。该研究得到了何仲贵教授的指导与支持，获得了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38679-z