近日，药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry(IF=6.514)发表了我校制药工程学院陈国良教授团队在脓毒症治疗药物领域的最新研究成果，论文题目为“Discovery of memantyl urea derivatives as potent soluble epoxide hydrolase inhibitors against lipopolysaccharide-induced sepsis”。
脓毒症为机体对感染（包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等）、严重创伤等产生的炎症反应失调（也称为细胞因子风暴或炎症风暴）而引起生理学和器官功能损害的临床综合征。当病原体进入体内后可以直接激活免疫细胞和内皮细胞，释放大量炎症介质，从而影响包括中枢神经、呼吸系统、代谢系统等在内的机体各个系统，当机体对免疫反应失调时，进一步引起危及生命的器官功能障碍，导致多器官衰竭和死亡。脓毒症具有高发病率和高死亡率的特点。新冠肺炎重症患者可因细胞因子风暴引发脓毒症，从而导致患者死亡。脓毒症治疗药物被认为在所有的药物研发中是最难研发的，临床上迫切需要开发具有新作用机制的脓毒症治疗药物。
花生四烯酸经环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）代谢生成前列腺素、白三烯等致炎物质，经细胞色素450代谢途径生成环氧二十碳三烯酸(EETs)。研究显示EETs可以通过多种互补的机制抑制NF-κB的激活，从而发挥抗炎作用，对肺、心脏、肾脏和血脑屏障等主要脏器官具有保护作用。EETs可被可溶性环氧化物水解酶(Soluble epoxide hydrolase, sEH)迅速水解为相应的二醇产物而失效。sEH抑制剂可以稳定内源性抗炎物质EETs，重塑机体致炎/抗炎平衡，为脓毒症和炎症相关疾病的治疗提供了新的策略。
根据报道的sEH抑制剂的构效关系，课题组以临床II期研究的sEH抑制剂AR-9281、天然产物胡椒碱和荜茇宁为先导化合物，利用美金刚代替金刚烷部分，运用拼合原理、生物电子等排原理，并结合计算机辅助药物设计，得到了系列美金刚脲类化合物。其中，化合物B401对sEH的IC50值为0.4 nM，脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型实验显示，化合物B401高剂量组 (20 mg/kg) 可以显著延长小鼠生存时间。急性毒性试验表明，B401具有良好的耐受性，小鼠在腹腔注射100 mg/kg的化合物B401后未表现出任何不良反应。化合物B401可为脓毒症治疗的先导化合物进行进一步结构优化。
我校2018级博士研究生杜芳瑜为该论文第一作者，制药工程学院陈国良教授、药学院刘中博老师、江苏康缘药业股份有限公司肖伟院士为论文的共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113678
图1.目标化合物合成示意图
图2.(A)B401与sEH蛋白在活性腔中的模拟对接 (PDB code: 3WKE)
(B)B401延长LPS诱导的脓毒症小鼠的生存曲线