近期，沈阳药科大学无涯创新学院刘永祥教授课题组通过独立发展的Brønsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略，以线性步骤12-14步、总收率7.1%-12.0%实现了Aspidospermidine等四个相关天然产物的全合成。相关研究成果以“Total Syntheses of Aspidospermidine,N-Methylaspidospermidine,N-Acetylaspidospermidine and Aspidospermine via a Tandem Cyclization of Tryptamine-Ynamide”为题在线发表于Organic Letters(IF 6.0，DOI:10.1021/acs.orglett.1c02287)上。

Aspidospermidine,N-Methylaspidospermidine,N-Acetylaspidospermidine和Aspidospermine具有复杂的[6.5.6.6.5]五环二氢吲哚骨架，包括四个连续的手性中心，其中两个季碳手性中心，在合成上具有很大的挑战性。该类天然产物具有抗肿瘤、抗菌等多种生物活性，但天然来源不足，限制了对其活性的进一步研究。刘永祥教授课题组通过Brønsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略实现了该类天然产物的全合成，为后续衍生物的制备和化学生物学研究提供了物质基础。

课题组从廉价易得的色胺出发，在碱性条件下通过两步保护制备出色胺衍生物11随后与溴代炔烃侧链发生铜催化的偶联反应合成色胺炔酰胺16，再经保护基脱除和Ley氧化反应制备出关键中间体10，最后经Brønsted酸催化高效的合成四环吲哚骨架9。值得注意的是，四环吲哚骨架9可以以几十克规模进行合成，为后续该类天然产物的全合成提供了重要保障。

基于四环吲哚骨架9的十克级规模合成，课题组又简洁地实现了共同中间体5的克级规模合成。通过钠萘溶液脱除Ts保护基，随后在碱性条件下发生N-烷基化后，再经碘代反应得到偶联前体8。接下来，化合物8发生Stille偶联和催化氢化反应成功的引入乙基，再经Finkelstein反应合成化合物19。通过银介导的Stork烯胺烷基化串联亚胺还原成功构建了D环，最后经过羰基还原和Barton脱羟基反应克级规模的制备出共同五环骨架5。

课题组由五环共同中间体5出发，酸性条件下脱除PMB保护基得到天然产物Aspidospermidine，随后进行N-甲基化和N-乙酰化分别得到天然产物N-Methylaspidospermidine和N-Acetylaspidospermidine。并在天然产物N-Acetylaspidospermidine的基础上通过Pd催化的C-H氧化一步引入甲氧基，实现邻位烷氧基化得到天然产物Aspidospermidine。

沈阳药科大学刘永祥教授为本文通讯作者，博士生杨璐为第一作者，沈阳药科大学为独立完成单位。该工作得到了国家自然科学基金资助项目、辽宁省百千万人才工程、辽宁省兴辽英才计划等项目的资助。