近日，药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry发表了我校程卯生教授、刘洋副教授科研团队联合西北工业大学医学研究院卫高菲副教授（我校2013级药物化学博士）课题组完成的最新研究成果，题目为“Natural Product Albiziabioside A Conjugated with Pyruvate Dehydrogenase Kinase Inhibitor Dichloroacetate to Induce Apoptosis-Ferroptosis M2-TAMs Polarization for Combined Cancer Therapy” (2019，62：8760-8772，IF＝6.05)。

广泛存在于自然界中的齐墩果酸型皂苷具有多种抗肿瘤活性，但机制尚不完全明确，如何提高齐墩果酸型皂苷的抗肿瘤活性也一直是药物化学领域面临的挑战。上世纪20年代，德国生物化学家Otto Warburg发现了著名的“Warburg效应”，即在氧气充足条件下恶性肿瘤细胞糖酵解同样活跃，表现为葡萄糖摄取率高，代谢产物乳酸含量高。因此，肿瘤细胞的发生和生长可以通过线粒体氧化磷酸化和糖酵解两条途径来提供养分和能量。肿瘤细胞具有在两种能量代谢方式之间进行切换的能力，即代谢易变性。针对肿瘤细胞能量代谢这一特点，该团队通过酯键将天然齐墩果酸皂苷Albiziabioside A和丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸共价结合，设计合成了一种多功能共轭物AlbA-DCA。利用肿瘤微环境中酯酶高表达的特点，共轭物断裂释放出皂苷和二氯乙酸两种物质。皂苷通过损伤线粒体功能，进而激活肿瘤细胞发生凋亡和铁死亡；同时，二氯乙酸可通过重编程肿瘤细胞的能量代谢，进而缓解肿瘤微酸环境，导致肿瘤微环境中免疫相关因子的再分配，最终通过诱发M2型肿瘤相关巨噬细胞极化从而降低肿瘤的免疫抑制环境。由此，该研究确认了共轭物AlbA-DCA的协同抗肿瘤作用机制，即通过诱发肿瘤细胞通过凋亡-铁死亡-M2型肿瘤相关巨噬细胞极化三种途径抑制肿瘤细胞生长。

图1. 共轭物AlbA-DCA的作用机理

程卯生教授团队在天然活性皂苷的结构改造和生物活性研究领域具有近二十年的科研历程，不断取得突破性成果，获得过多项国家自然科学基金的支持（81473087，81273358，21142010，30772641，20472054）。这一研究成果，为齐墩果酸型皂苷的结构改造提供了有益的研究思路，并对肿瘤协同治疗策略提供了有效的方法补充。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.9b00644