美国癌症学会发布的《2018年全球癌症统计数据》中指出，2018年全球约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。其中肺癌及结直肠癌均为我国高发癌症。经统计数据表明，仅依靠治疗无法有效遏制癌症危机的蔓延，预防才是控制癌症最具成本效益的长期战略。发现具有针对性的癌症化学预防剂，对于降低癌症的发病率和死亡率具有重要意义。
图1.课题组研究思路图
中医学理论认为肺与大肠相表里，而最新的现代医学研究亦表明该理论的正确性，如最新的研究表明肺部的炎症的根源来自于肠道。因此，李宁教授课题组采用“未病先防、既病防变”的科学思想，从多角度对肺癌及肠癌的预防做了一系列研究，并集中从转录后的角度对所得研究结果进行了科学阐释，研究思路如图1所示。
（一）肺癌化学预防剂的发现及其机制研究
针对于肺癌预防，近五年来李宁教授团队从“上医治未病”的理念入手，系统研究传统中药的癌症化学预防作用药效物质基础和作用机制，建立了LC-MS/NMR和在线活性测试联用筛选模型，结合Keap1生物探针快速垂钓天然来源的癌症化学预防剂，构建了基于Keap1-Nrf2相互作用的高通量虚拟筛选体系，并首次整合建立了miRNAs芯片-microCT-病理三位一体的癌症化学预防体内药效评价模型，克服了中药药效物质基础研究中“病-效”脱节、成分复杂导致机制不清、不能体现中医整体论治思想的瓶颈。创新性的从miRNAs调控的转录后调节机制来诠释中药的“防”病理念，为中医传统理论中的中药药效学说提供一个全新角度的理论支持。
研究团队先后对扶正固本类中药（黄精、玉竹、天冬、麦冬、白及、甘草等）、民族药（多花柽柳、新疆阿魏、骆驼刺、玉郎伞等）以及药食同源品（啤酒花、山茶、普洱茶、文冠果、明日叶等）的肺癌和炎症诱发肠癌的化学预防作用进行了系统研究，发现了众多结构新颖、活性显著、机制明确的天然癌症化学预防剂。相关研究成果先后获得了6项国家自然科学基金项目的资助，获得授权发明专利8项，并发表相关SCI论文21篇（第一或通讯作者）。
其中，玉郎伞中millpuline A型新骨架活性双黄酮的发现和肺癌预防活性研究发表在Organic Chemistry Frontiers(IF = 5.076, 2019, 6, 2850-2859)上。研究工作以自然界中少见的四元环骈合双黄酮骨架--millpuline A为靶标，从壮药玉郎伞中靶向分离、手性拆分、鉴定了其结构，推测并初步验证了其可能的生物合成途径，利用其天然来源生成前体，完成了millpuline A的半合成工作。进一步系统评价了millpuline A体内、外肺癌化学预防作用和机制（图1）。
图2新骨架双黄酮millpuline A的来源、发现、鉴定、合成和生物活性评价
在传统中药研究领域，我们首次发现甘草查尔酮A (lico A)能够通过miR-144来调节肺癌细胞的自噬功能，首次从非编码RNA的角度阐释lico A对肿瘤细胞的作用机制（Frontiers in Pharmacology, 2018, 9:837.IF=3.845）。对于lico A的体内肺癌预防活性及其miRNA相关的作用机制研究亦将于近期发表。
（二）结直肠癌化学预防剂的发现及其机制研究
在结直肠癌研究领域，我们首次采用AOM/DSS模型考察了miRNAs在结肠炎相关癌症（colitis associated cancer, CAC）发病机制中的重要作用。采用miRNA芯片，我们发现miR-31-5p、miR-223-3p、let-7f-5p在CAC的发病早期显著异常表达。同时采用体外miRNAs异常表达模型的构建、生序信息学分析等方法阐明了该三种miRNAs在CAC发病中的基因通路（Frontier in genetics. 2019, 10:585. IF = 3.517）。
利用上述研究成果，课题组首次以miRNAs为靶标建立模型，经筛选发现传统岭南药材救必应及其所含成分在对上述三种miRNAs的调节作用的同时亦具有较好的体内CAC预防活性（Phytomedicine, 2019, 62:152941. IF: 4.18;Journal of Natural Medicines. 2019, 73(3):456-467.IF: 1.966）。
在此基础上，由于结直肠癌的癌变均由上皮细胞的恶性病变引起，因而促进肠上皮细胞的更新修复为延缓结直肠癌发生的早期最根本策略。基于该策略，我们首次发现来源于传统中药甘草中的代表成分甘草次酸（GA）能够显著促进肠上皮细胞的增殖。课题组先后采用体外模型（in vitro）、体内-体外3D类器官模型（ex-vivo）以及体内模型（in vitro），各模型结果均显示GA对于DFMO造成的肠上皮细胞多胺耗竭及动物饥饿模型所造成的肠上皮损伤及生长抑制均具有很强的修复效果，并从转录后作用机制阐明了其作用靶点为RNA结合蛋白HuR（Frontiers in Pharmacology, 2019, 10: 535.IF=3.845）。
图3.甘草次酸（GA）促进肠上皮增殖修复作用机制示意图
（三）肺癌预防与结直肠癌化学预防共性分子的机制研究
在我们所发现的Lico A具有肺癌预防作用的基础上，文献报道及课题组初步研究均显示Lico A对结直肠癌早期病症溃疡性结肠炎亦具有很好的保护作用。因而，我们近期对Lico A对于肺上皮细胞及肠上皮细胞的非编码RNA调节机制做了系统深入的研究，初步结果表明其可以通过长链非编码RNA及超级保守序列分别对肺上皮及肠上皮细胞起到保护或修复的作用，相关结果将于近期发表。