非小细胞肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。目前，在临床治疗过程中，靶向微管的抗肿瘤药物如紫杉醇、多西紫杉醇等是用于非小细胞肺癌的一线化疗药物，但由于这些化疗药物在应用一段时间后常出现不同程度的耐药甚至多药耐药现象，最终导致化疗失败。

研究表明，细胞膜转运糖蛋白P-gp过表达是非小细胞肺癌多药耐药主要机制之一。而临床上使用的绝大多数微管抑制剂均为P-gp的底物，故针对于P-gp介导的多药耐药的肿瘤细胞往往无效。因此，开发更多可以克服肿瘤细胞多药耐药的靶向性抗肿瘤药物，并深入研究其作用机制，对于非小细胞肺癌的治疗具有重要意义。

我校生命科学与生物制药学院吴英良课题组与制药工程学院张为革课题组合作，合成并筛选了大量新的秋水仙碱位点抑制剂（Colchicine binding site inhibitor, CBSI）类化合物，其中非P-gp底物的化合物5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-2-(对甲苯基)咪唑(BZML)对多药耐药非小细胞肺癌A549细胞（A549/Taxol）具有较强的抗肿瘤活性，并且BZML可以通过抑制P-gp的外排转运功能进而提高肿瘤细胞内P-gp底物的浓度。此外，化合物BZML可以通过一种全新的不同于传统凋亡的死亡方式---有丝分裂灾难，最终规避A549/Taxol细胞的抗凋亡特性而导致细胞死亡。相关研究结果以“BZML, a novel colchicine binding site inhibitor, overcomes multidrug resistance in A549/Taxol cells by inhibiting P-gp function and inducing mitotic catastrophe”为题，发表在肿瘤领域的期刊《Cancer Letters》（2017,402:81-92，IF:6.375）上。本研究将为今后CBSI类抗肿瘤药物的研发提供新的策略和思路。

                             Table 1   The resistance index (RI) for various compounds in A549/Taxol cells (mean ± SD, n = 3).

Fig 1. Microtubule distribution in A549 and A549/Taxol cells with BZML treatment for 24 h. Green, microtubules visualized by anti-α-tubulin antibody; blue, nuclei visualized by DAPI; Scale bar = 10 μm.