组氨酸为一种碱性氨基酸，其分子结构中咪唑环上的不饱和氮原子在弱酸性的条件下可接受外界环境的质子，产生质子化，导致组氨酸寡肽产生疏水性至亲水性的转变。由于组氨酸质子化的弱酸性条件非常接近肿瘤组织间质和肿瘤细胞内涵体或溶酶体的酸性环境（pH5~6），因此可用其修饰其它聚合物，从而获得针对肿瘤弱酸性环境产生响应的聚合物载体材料，实现药物肿瘤组织、细胞或亚细胞器的靶向递送。
我校药剂教研室陈大为教授课题组乔明曦副教授利用组氨酸寡肽对数种生物相容性聚合物（聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和透明质酸）进行化学修饰，获得了多种具有肿瘤细胞内涵体pH响应的两亲性聚合物材料，并通过构建基于上述载体材料的pH敏感胶束给药系统，进行胶束pH响应机制、细胞内转运途径、药物的细胞内递送与逆转肿瘤的多药耐药研究。相关的系列研究成果在近期的材料科学的权威杂志陆续发表。
通过对聚乙二醇-聚乳酸-聚组氨酸三嵌段共聚物的研究，作者揭示了共聚物胶束的pH响应和内涵体逃逸的机制，首次发现：①该共聚物在中性环境中（pH7.4）形成聚乳酸-聚组氨酸为疏水内核、聚乙二醇为亲水外壳的球状胶束，在弱酸性环境中共聚物分子发生二次自组装，形成聚乳酸为疏水内核、聚乙二醇聚组氨酸为亲水外壳的球状胶束；②组氨酸寡肽在细胞内涵体弱酸性环境中的“质子海绵”作用是促使药物产生内涵体逃逸的主要机制。文章系统地研究了组氨酸寡肽修饰聚合物的内涵体逃逸机制，侧重于内涵体膜完整性的研究与验证，结果表明，在组氨酸寡肽修饰聚合物所介导的内涵体逃逸过程中，内涵体膜维持完整，并未发现膜破裂的证据，其介导的内涵体逃逸很可能是由组氨酸寡肽质子化所产生的渗透压变化，继而引发膜通透性增加所产生。文章的研究结果对之前认可的组氨酸寡肽内涵体逃逸机制提出了质疑。上述研究成果以研究论文形式发表于美国化学会《Biomacromolecules》杂志（Poly(l-histidine) Based Triblock Copolymers: pH Induced Reassembly of Copolymer Micelles and Mechanism Underlying Endolysosomal Escape for Intracellular Delivery. Biomacromolecules, 2014, 15 (11), 4032–4045. IF=5.788）。
通过组氨酸寡肽对透明质酸的化学修饰，作者合成了组氨酸接枝透明质酸共聚物，并以该共聚物和D-α-生育酚酸聚乙二醇2000琥珀酸（TPGS）构建了pH敏感胶束给药系统，用于协同递送细胞毒药物阿霉素与肿瘤多药耐药逆剂TPGS。研究结果表明，所构建的胶束给药系统具有明显pH响应行为，可同步靶向递送细胞毒药物阿霉素与TPGA。TPGS可以通过耗竭细胞线粒体的ATP，抑制ATP依赖性外排转运体P-gp的活性，从而降低耐药细胞对细胞毒药物的外排现象，增加细胞毒药物在耐药细胞中的蓄积，从而逆转肿瘤细胞的多药耐药。上述研究成果以研究论文形式发表于《Biomaterials》杂志（Enhanced effect of pH-sensitive mixed copolymer micelles for overcoming multidrug resistance of doxorubicin. Biomaterials, 2014 35(37), 9877-9887. IF=8.312）和《Biomaterials》杂志（Reversing multidrug resistance by intracellular delivery of Pluronic P85 unimers, Biomaterials, 2013, 34(37): 9602-9614. IF=7.604）。
通过对聚组氨酸-聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸-聚组氨酸五嵌段共聚物研究，作者构建了以该五嵌段共聚物和叶酸偶联普朗尼克127为主体的混合胶束给药系统，并对其pH响应机制、细胞内涵体协同递送耐药逆转剂与细胞毒药物及其肿瘤多药耐药的逆转机制进行了研究。该胶束给药系统集成了主动靶向、内涵体触发释药和溶酶体逃逸功能，经受体介导的细胞内吞进入肿瘤细胞后，在弱酸性的内涵体环境（pH 5.5）中胶束结构发生解离，并触发释放游离药物和耐药逆转剂普朗尼克 P85 分子至胞浆中，协同发挥药物细胞毒和普朗尼克P85逆转肿瘤多药耐药的作用。研究结果表明，所构建的胶束给药系统可实现普朗尼克 P85游离分子的内涵体逃逸和细胞胞浆递送，这是该给药系统具有更好的逆转肿瘤多药耐药的主要原因。上述研究成果以研究论文的形式发表于《Biomaterials》杂志（Reversing multidrug resistance by intracellular delivery of Pluronic® P85 unimers, Biomaterials, 2013, 34(37): 9602-9614. IF=7.604）。