肿瘤的多药耐药（Multidrug resistance, MDR）是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他多种结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象。肿瘤多药耐药被认为是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一，研究认为，肿瘤MDR 产生的机制极其复杂，主要包括膜蛋白介导的MDR，酶类介导的MDR 和细胞凋亡基因介导的MDR等，其中由膜蛋白介导的药物外排被认为是产生MDR 最重要的机制之一。近年来，普朗尼克（Pluronic）分子被发现具有多靶点逆转肿瘤MDR 的作用，与其它肿瘤MDR逆转剂相比，其优点在于：（1）作用于肿瘤耐药细胞的多个靶点，包括选择性地降低耐ATP，抑制P-gp等多种耐药蛋白对药物的外排作用，抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽转移酶的解毒功能，提高细胞色素C 的释放和活性氧水平，增强促凋亡信号和抑制抗凋亡信号转导，减少药物在酸性细胞囊泡中的隔离等；（2）生物相容性好。因此，PLuronic被认为是目前最好的肿瘤多药耐药逆转剂。研究发现，PLuronic是通过游离分子的形式逆转肿瘤产生MDR 的机制，形成胶束后，逆转作用显著降低，因此如何实现PLuronic游离分子的肿瘤细胞内递送亟待解决。

我校药剂教研室陈大为教授课题组乔明曦副教授通过构建细胞内涵体pH触发释药胶束系统，实现PluronicÒP85游离分子和细胞毒药物阿霉素的肿瘤细胞内协同递送，有效地逆转肿瘤的多药耐药性。相关结果以研究论文的形式发表在近期的《生物材料》杂志（Reversing multidrug resistance by intracellular delivery of Pluronic® P85 unimers, Biomaterials, 2013, 34(37): 9602-9614. IF=7.604）。

文章根据纳米给药系统在生物体内的转运规律，提出构建了一种具有集成主动靶向、内涵体触发释药和溶酶体逃逸功能的给药系统，实现逆转剂普朗尼克游离分子肿瘤细胞内的递送。利用pH 敏感聚组氨酸-聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸-聚组氨酸嵌段共聚物（PHis-b-PLA-b-PEG-b-PLA-b-PHis）与叶酸修饰的PluronicÒF127构建一种以疏水的PLA-b-PHis 和PPO 为内核，亲水的PEG 和PEO 为外壳的混合胶束。叶酸修饰的PluronicÒF127 由于其亲水链较长，末端的叶酸配体可充分暴露于混合胶束亲水外壳的表面，经受体介导的细胞内吞进入肿瘤细胞后，可响应弱酸性的体内环境（pH 5.5），加速胶束结构的解离和释药，同时，质子化组氨酸破坏内涵体膜（内涵体脱离），触发释放游离药物和逆转剂PluronicÒ P85 游离分子至胞浆中，协同发挥药物细胞毒和普朗尼克分子逆转肿瘤MDR 的作用。研究结果表明，所构建的内涵体触发释药胶束可借助于肿瘤细胞靶向、内涵体pH触发释药和组氨酸介导的溶酶体逃逸实现PluronicÒ P85游离分子和阿霉素的细胞胞浆递送，与其它现有给药系统相比，具有更好的逆转肿瘤MDR的作用。

该研究的创新点在于：（1）提出构建一种内涵体pH 触发释药胶束系统，用于细胞内递送Pluronic® P85 游离分子，为普朗尼克逆转剂肿瘤细胞内的递送提供了新的思路和递送策略。（2）证明了联合主动靶向、pH 触发释药和内涵体逃逸功能是实现游离Pluronic® P85 分子细胞内递送的有效手段。