肿瘤多药耐药（Multidrug resistance, MDR）是导致肿瘤化疗失败的主要原因，肿瘤多药耐药的产生涉及多种机制，其中研究最为深入的是药物转运蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的高表达，因此P-gp抑制剂作为潜在的MDR逆转剂得到广泛的研究。

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS）是最有效的P-gp抑制剂之一，它通过抑制P-gp ATP酶调整P-gp流出转运。TPGS是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸单酯与聚乙二醇（PEG）酯化而形成，它作为赋形剂使用时可通过对P-gp的抑制，提高药物渗透通过细胞膜从而增加药物摄取，抑制肿瘤的多药耐药，但是TPGS的构效关系尚未得到充分阐明。

我校药化教研室王钝副教授和我校客座教授美国北卡罗莱纳大学教堂山分校药学院刘锋教授合作，开展了旨在探讨TPGS克服MDR的关键结构的研究。已知药物的表面电荷能够影响细胞对药物的摄取，因此将氨基与羧酸基团与TPGS偶联制备得到TGPS-COOH，TPGS-NH₂，以研究电荷对TPGS引起的MDR细胞敏感化作用的影响；另外，在研究中，我们发现PEG、琥珀酸均不能逆转MDR，故推测维生素E在TPGS逆转MDR中扮演重要的角色，为证实维生素E极性的增加对其P-gp的抑制作用有重要影响，将氨基与维生素E偶联制备得到VE-NH₂，并考察了若干维生素衍生物—维生素E琥珀酸单酯及维生素E磷酸酯钠（极性衍生物）、VE-NH₂（弱极性衍生物）、维生素E醋酸酯（非极性衍生物）在紫杉醇耐药细胞株内克服MDR的作用。以上研究工作以专题文章的形式发表在近期的《Cancer Letters》杂志（2013, 336, 149~157. IF 4.258）。

文章研究果表明，修饰的TPGS（TGPS-COOH，TPGS-NH₂）具有与TPGS相似的P-gp的抑制作用，进一步的研究清楚地表明维生素E是TPGS使MDR细胞敏感化的关键结构。采用H460/taxR和KB-8-5细胞株，检测各种维生素E衍生物体外克服MDR的作用：VE-NH₂和维生素E醋酸酯具有与维生素E相似的致敏感化作用，而维生素E琥珀酸单酯及维生素E磷酸酯钠则能够更有效地增加细胞的敏感性，这表明维E的疏水性限制了其对P-gp的体外抑制作用，但是它的这种疏水特性在体内却不会成为问题，因为在体内维E是与脂蛋白结合后再被细胞摄取的。在体内实验中，采用小鼠异种移植模型，小鼠静脉注射紫杉醇和维E显示出对MDR的抑制作用。维E及其衍生物显著增加罗丹明123及阿霉素（两者均为P-gp底物）的细胞内蓄积，但不改变P-gp的表达水平，亦不降低细胞内ATP的水平，但仍能抑制维拉帕米诱导的P-gp APT酶的活性。

综合以上结果，研究表明表明TPGS克服MDR的关键结构部分是维生素E，维生素E在体外及荷瘤裸鼠模型中均能加强紫杉醇的治疗作用，考虑到其本身的安全性，维生素E作为一新型的MDR敏感剂的应用是很有吸引力的。