脑胶质瘤是神经系统最常见的肿瘤,占颅内肿瘤50%左右,其发病率居各种肿瘤的第9位,死亡率居第2位。化疗是常用的脑胶质瘤治疗方法之一,但血肿瘤屏障(blood-brain tumor barrier, BTB)的存在严重限制了抗肿瘤药物向脑肿瘤组织内转运。临床上一些药物如甘露醇虽然可以开放血脑屏障(blood-brain barrier, BBB),但是不具有选择性,以致抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也对正常脑组织产生严重损伤。因此,选择性开放BTB是抗脑肿瘤药物发挥作用的基础和先决条件。
我校生理教研室谷艳婷讲师,通过建立了体内、体外血肿瘤屏障模型,证实 ROS/RhoA/PI3K/PKB信号通路参与KATP 通道激动剂诱导血肿瘤屏障通透性增加,为选择性开放血肿瘤屏障开创了新的靶点和思路。相关结果以专题文章的形式发表在近期的《神经药理学》杂志(Neuropharmachology, IF=4.386, Minoxidil sulfate induced the increase in blood-brain tumor barrier permeability through ROS/RhoA/PI3K/PKB signaling pathway, 2013,75:407-415)。
Ningaraj等人首先在大鼠脑胶质瘤模型中证实:与正常脑组织相比,肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞上ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP channel)表达水平显著增高,KATP通道激动剂可以选择性开放血肿瘤屏障而不影响正常血脑屏障,经静脉注射KATP通道激动剂可以增加抗肿瘤药物向脑肿瘤组织内转运,增加脑胶质瘤小鼠的存活率。上述研究结果表明KATP通道激动剂是非常具有临床应用价值的选择性开放BTB的药物。阐明KATP通道激动剂作用的分子机制,无疑会为开放BTB的研究提供新思路。该研究在前期研究的基础上建立体内、体外血肿瘤屏障模型,证实KATP通道激动剂作用2小时后脑肿瘤血管内皮细胞上紧密连接相关蛋白表达显著减弱,细胞旁途径开放。本研究能揭示KATP通道激动剂开放BTB中的作用机制,拓宽选择性开放BTB途径的研究思路。