我校辽宁省药物制剂工程技术研究中心主任,新世纪百千万人才工程国家级人选何仲贵教授和辽宁省高等学校优秀人才支持计划孙进教授等人在功能性辅料研究方面取得进展,在以调控转运蛋白/代谢酶的研究中,首次合成了具有抗肿瘤作用、P-gp抑制作用及长循环等的多功能两亲性星形聚合物—以赖氨酸为桥连的聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物,相关结果以研究论文的形式近期发表在《生物材料》杂志上(Biomaterials, 2012,33(28):6877-88,影响因子7.404,Star-shape copolymer of lysine-linked di-tocopherol polyethylene glycol 2000 succinate for doxorubicin delivery with reversal of multidrug resistance)。
辅料在药品中一般被称为非活性成分。事实上有些辅料在制剂中起到重要作用,可以影响药物溶解度和生物利用度的辅料,这类辅料又被成为功能性辅料。何仲贵领导的课题组致力于研究功能性辅料,包括调控转运蛋白/代谢酶的活性、改善药物溶解度和的辅料。何仲贵教授主持完成了国家“九五”科技攻关项目“药用新辅料羟丙基-β-环糊精”的项目,研制开发了环糊精及其系列衍生物,并与石药集团合作,利用包合物技术有效的地将我国自主研发的一类新药,治疗脑卒中丁基苯酞制成注射液,提高溶解度达100倍,课题成果获得2009年辽宁省科技进步一等奖。
P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是一种外排型转运蛋白,它在肿瘤细胞的过度表达是导致多药耐药产生的主要机制,它在小肠中的广泛分布限制了药物的吸收。小分子P-gp抑制剂由于体内分布广、选择性差、抑制正常细胞P-gp、毒副作用强等而使用受限,故开发新型P-gp抑制剂显得尤为重要。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)是目前报道的大分子中最强的P-gp抑制剂,但是其形成的胶束物理稳定性差,体内长循环效果不佳。何仲贵领导的课题组基于TPGS研制了具有P-gp调控的多功能纳米材料:赖氨酸桥联的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯(PLV2k),其临界胶束浓度要比TPGS低175倍,细胞毒性试验表明PLV2k能抑制肿瘤细胞增长,可作为抗癌促进剂。耐药性MCF-7/Adr的细胞摄取实验表明PLV2k具有抑制P-gp的作用(与TPGS抑制作用相同)。大鼠体内静脉注射药动学研究表明PLV2k载药胶束具有明显的长循环功能,且效果高于TPGS组。课题成果表明PLV2k纳米载体具有抗肿瘤作用、P-gp抑制作用及长循环等功能(图),是一种非常有前途的抗肿瘤药物的纳米传递载体。
该研究工作得到了国家973重大科学研究计划、国家自然科学基金项目、省优秀人才支持计划的资助。