近年来随着分子生物学和计算化学等学科的迅速发展，使得以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的分子靶向型抗肿瘤药物的研究取得了一定的成功，表现出优于传统抗肿瘤药物的高选择性、低毒性的优势。但肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，这使得仅作用于一个靶点的药物不能完全杀灭肿瘤细胞，因此临床上常需要多药联合应用。但这种治疗方案存在副作用大、剂量不易控制、易产生药物相互作用等问题。因此，开发多靶点抑制肿瘤信号转导的药物是抗肿瘤药物研发的一个重要方向。

肝细胞生长因子 (Hepatocyte Growth Factor, HGF) 是一种多功能生长因子，能够参加如胚胎发生、创伤愈合、肿瘤浸润等病理生理活动。c-Met是受体酪氨酸激酶家族Ron亚族中的一员，是HGF的高亲和力受体，HGF/c-Met通路在肿瘤的发生发展中具有重要作用，且c-Met基因扩增与20%的EGFR-TKIs（Tyrosine Kinase Inhibitors）获得性耐药密切相关，因此c-Met已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。

我校药化教研室宫平教授课题组以上市的多靶点c-Met激酶抑制剂Cabozantinib为先导化合物，应用计算化学、结构生物学等技术，设计并合成多个系列具有结构多样性的新型小分子c-Met激酶抑制剂，并筛选出若干体外活性（细胞水平和酶水平）优于先导物的化合物。该研究结果在近期的《European Journal of Medicinal Chemistry》杂志上相继发表了3篇文章（①2013, 69: 77–89. ②2014, 87: 508–518. ③2014, 83: 581–593.）。该杂志于1974年创刊，目前全球发行，其研究领域包含药物化学的各个方面，2013年和2014年的影响因子分别为3.432和3.447。

该研究内容突破传统的药物结构修饰方法，利用计算机辅助药物设计，确定各分子片段的作用后重点对母核及linker部分进行改造，并最先提出了该类化合物的结构特征即“5原子规则”：在分子中的两个芳环由一个柔性或刚性的Linker相连，该Linker可以为链状结构，也可以为刚性环状结构，但均含有氢键供体或受体片断，两个芳环之间的化学键距离为六个化学键即五个原子时活性最佳。更值得关注的是，目前该类小分子抑制剂中已有一个化合物作为候选药物进行临床前研究。因此，该项研究内容兼具重要的理论研究和实际应用价值。