近日，我校制药工程学院程卯生教授、杨华丽副教授、刘洋教授团队联合吉林大学药学院顾景凯教授团队发现了首个能够同时抑制病理性眼部新生血管化和降低眼内压的VEGFR/PDGFR/CA II双功能抑制剂H24，为新生血管性青光眼（NVG）的治疗提供了全新策略。相关研究成果以“First Discovery of the Dual-Functional Inhibitor Targeting VEGFR/ PDGFR/CA II for the Treatment of Neovascular Glaucoma”为题，作为封面文章发表于国际药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院一区，TOP期刊，IF=7.3）。

NVG是一种难治性青光眼，由视网膜缺血引发，导致虹膜及前房角新生血管形成与持续眼内压（IOP）升高，两者相互促进形成恶性循环，损害视力。临床现有治疗存在明显局限：降IOP药物（如CA抑制剂）仅暂时缓解症状，缺乏抗血管生成作用；抗VEGF生物大分子药物（如Aflibercept）需反复玻璃体腔注射，创伤大、依从性低且可能引发严重不良反应；现有口服小分子药物则存在生物利用度低、眼内渗透差及全身毒性高等问题。

针对上述临床难题，研究团队首次创新性地开发了VEGFR/PDGFR/CA II多靶点抑制剂。该药可通过微创结膜给药，同时实现降眼压与抗新生血管的双重疗效。通过四轮结构优化，共合成70个双功能抑制剂，经过层层药理活性筛选，化合物H24脱颖而出。H24对VEGFR、PDGFR和CA II表现出强效抑制活性，且对ARPE-19和HCE-T细胞毒性低；在HUVEC体外血管化模型中，H24以剂量依赖性方式有效抑制血管化。激酶谱分析显示H24对VEGFR和PDGFR具有高激酶选择性。代谢稳定性测试显示，H24血浆稳定性优异，肝微粒体代谢稳定性中等。Log P测试显示H24的Log P值为1.08，有利于结膜下给药。Co-IP和Western Blot实验表明，H24经结膜下给药通过靶向VEGFR-FAK-Paxillin、AQP1-FAK-PI3K/AKT和PDGFR-PI3K/AKT信号通路抑制兔角膜新生血管化。此外，在急性和慢性青光眼模型中，H24经结膜下注射有效降低兔眼IOP。眼组织分布实验证实，H24经结膜下给药可实现良好眼内蓄积和低全身暴露。综上，本研究充分证实了H24在NVG治疗中的巨大应用前景，为其作为原创性先导化合物的后续开发提供了强有力的数据支撑。

我校2024级博士研究生修晓萌为论文的第一作者，我校程卯生教授、杨华丽副教授、刘洋教授和吉林大学顾景凯教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该研究获辽宁省教育厅科研项目资助。

原文链接: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00831