近日，美国化学学会旗下期刊ACS Nano（Q1，IF = 15.8）在线发表了我校药学院毛世瑞教授团队的最新研究成果“Probing the Structural Elements of Polysaccharide Adjuvants for Enhancing Respiratory Mucosal Response: From Surmounting Multi-Obstacles to Eliciting Cascade Immunity”。

许多多糖具有增强特异性和非特异性免疫的能力，且具有较高的安全性，使其有望成为理想的疫苗佐剂。它们可作为有效的递送系统，促进抗原呈递细胞（APC）识别和摄取抗原。同时，由于多糖普遍存在于细菌细胞壁中，因此可被位于免疫细胞表面的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）识别为病原体相关的分子模式信号，结合后可以增强APCs对病原体的吞噬和提呈，激活下游信号通路，促进免疫微环境的建立。根据临床研究，阳离子脂质体的应用受到其毒性的阻碍。通过与阴离子多糖的简单络合，可以有效地调节脂质体佐剂的免疫刺激特性，同时克服其固有的局限性。值得注意的是，这种用于抗原递送的通用设计策略简单、易于制造、易于临床转化，并确保了临床安全性和有效性。然而，由于多糖本身的内在多样性，每种多糖诱导免疫应答的机制仍不清楚。此外，多糖结构与其免疫刺激功能之间的关系还有待研究。多糖的构象已被证明影响其与免疫分子或细胞的相互作用，从而影响其免疫调节效应。据报道，多糖中某些功能化学基团的存在与其免疫刺激功能有关。例如，多糖表面的硫酸化、羧甲基化或磷酸化等活性基团可增强或抑制免疫应答。因此，多糖结构与免疫调节功能之间的关系仍有待进一步阐明。

该研究设计为在DPPC/DOTAP脂质体的基础上，对其进行不同结构的阴离子多糖修饰，包括透明质酸（HA）、果胶（PC）、硫酸软骨素（SC）和硫酸乙酰肝素（SH），旨在研究多糖结构单位中羧基、甲酯基、硫酸基、硫酸乙酰基对肺黏膜免疫的影响。研究发现，含有硫酸基团的多糖（SC， SH）在克服天然吸入屏障和DC募集方面表现出了优越的性能。DC刺激实验显示，HA和SH显著上调共刺激信号的表达，与游离OVA相比，IL-6分泌增加了8.7倍以上。荧光共振能量转移显示其在溶酶体微环境中脱落，从而增强抗原交叉提呈能力。然而，体内实验结果显示仅SH上调CCR7趋化因子并迅速迁移到淋巴结。分子对接和蛋白质印迹分析进一步阐明了其为TLR - MyD88 - TRAF6 - NF-κB/MAPK/IRF-7多重信号通路的参与。值得注意的是，SH修饰的纳米疫苗诱导了更强的细胞和体液免疫应答，具有免疫记忆的潜力。本研究证明含硫酸基团的多糖在增强肺免疫方面具有优势，其中硫酸乙酰化多糖在促进免疫激活和启动免疫应答方面更为有效。因此，硫酸基和乙酰基的组合促进了协同免疫应答，为增强黏膜、细胞和体液免疫提供了一种有前景的佐剂策略。

我校药剂学2022级博士研究生生崔智翔为本文第一作者，药学院毛世瑞教授为本文通讯作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位，该研究得到了辽宁省教育厅重点研发计划项目(LJKZZ2022011)的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c16788