近日，药物化学学科权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 6.8）在线发表了我校制药工程学院赵临襄教授课题组在靶向抗凋亡蛋白Mcl-1小分子抑制剂研究领域的最新研究成果，论文题目为“Discovery of Novel Mcl‑1 Inhibitors with a 3‑Substituted‑1H‑indole-1-yl Moiety Binding to the P1−P3 Pockets to Induce Apoptosis in Acute Myeloid Leukemia Cells”。

作为Bcl-2蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白，Mcl-1可通过拮抗促凋亡蛋白或凋亡执行蛋白功能发挥抗凋亡作用，阻止细胞内源性凋亡的发生，是肿瘤发展的重要机制之一。抑制Mcl-1可通过内源性途径诱导肿瘤细胞凋亡，Mcl-1的上调与肿瘤细胞对放疗、化疗特别是对靶向治疗产生耐药密切相关。目前，Mcl-1抑制剂均结合在蛋白的BH3热点区域，主要与P2-P4三个非连续的热点口袋及ARG263形成疏水和静电相互作用，对P1口袋的占据较少。因此，课题组以1H-吲哚-2-羧酸母核为结构基础，针对蛋白的P1-P3口袋设计了一系列Mcl-1抑制剂。其中，化合物47具有良好的Mcl-1体外抑制活性、选择性和肿瘤细胞凋亡诱导能力。15NHSQC图谱证明47能够结合在Mcl-1的BH3结构域，占据P1-P3口袋，并且与P1口袋边缘的LYS234和VAL249形成相互作用。类药性研究结果表明，47具有良好的微粒体稳定性和药代动力学特征，且心脏毒性的潜在风险较低。体内药效学研究表明，47能够抑制HL-60和THP-1异种移植瘤模型的肿瘤生长。因此，化合物47作为一种靶向P1-P3口袋的新型Mcl-1抑制剂，具有良好的抗急性髓性白血病能力，值得进一步研究。

我校药物化学专业2020级博士研究生邓宏光为论文第一作者，制药工程学院赵临襄教授和黄敏副教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才项目的支持。

文章链接：https://pubs.acs.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00643