近日，国际药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.8，中科院一区）在线发表了我校中药学院贾景明教授课题组在抗阿尔茨海默病（AD）小分子化合物研究领域取得的最新研究成果，论文题目为“Discovery of ZJCK-6-46: A Potent, Selective, and Orally Available Dual-specificity Tyrosine Phosphorylation-regulated Kinase 1A Inhibitor for the Treatment of Alzheimer's Disease”。

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是DYRK亚家族，属于CMGC蛋白激酶家族。研究表明，DYRK1A可以磷酸化tau蛋白中的至少11个丝氨酸/苏氨酸位点，而DYRK1A的异常表达或过度激活会导致tau自聚集和纤维化。因此，靶向DYRK1A以调节tau病理进展可能是一种有前景的抗AD疗法。近些年虽然涌现了一些有潜力的DYRK1A抑制剂，但在体内疾病模型的研究并没有取得重大进展，主要是由于受限的药代动力学特性、较低的配体利用率以及较差的选择性。因此，亟需开发具有预期的疾病治疗潜力的新型选择性DYRK1A抑制剂。

该研究，基于经典的药物设计和结构优化策略，通过综合评估并成功鉴定了32（ZJCK-6-46）是最具潜力的候选化合物。其不仅具有优越的DYRK1A抑制活性，而且在体内外模型中展示出了令人满意的调节tau病理的能力。当前的研究为进一步开发新型DYRK1A抑制剂提供了理论依据，并提供了一个可用于探索新的抗AD疗法以及AD发病机制的有价值的分子工具。

我校中药学专业2022级博士研究生陈焕华、临床药学专业2024级博士研究生李新竹，北部战区总医院博士后高旭东为论文共同第一作者。我校中药学院贾景明教授，北部战区总医院药剂科主任药师赵庆春教授、副主任药师许子华为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（82173716）、辽宁省自然科学基金博士科研启动基金（2022-BS-033）、沈阳市科学技术计划项目（22-321-33-19）的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00483