近日，药学权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）在线发表了我校制药工程学院赵临襄教授联合中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员、郑杰研究员和中国科学院武汉病毒研究所张磊砢研究员组成的科研合作团队在新型冠状病毒药物研发方面取得的重要研究成果——一类全新结构骨架的木瓜样蛋白酶（PL^pro）小分子抑制剂，论文题目为“Discovery and characterization of novel potent non-covalent small molecule inhibitors targeting papain-like protease from SARS-CoV-2”。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行曾对全球公共卫生构成了严重的威胁，目前奥密克戎亚系分支仍在不断变异，持续影响着人类的生命健康。木瓜样蛋白酶（PL^pro）是一种多功能的病毒蛋白酶，可以切割新冠病毒多聚蛋白pp1a和pp1ab形成多种非结构蛋白，是病毒复制转录的关键蛋白酶之一。同时，PL^pro还具有宿主蛋白去泛素化和去ISGylation作用，抑制宿主的先天免疫应答。因此，PL^pro已成为新冠治疗药物研发的一个重要靶点。

合作团队以前期高通量筛选发现的苗头化合物A0为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，发现了多个结构新颖、强效的PL^pro小分子抑制剂，其中化合物39、43等多个化合物对PL^pro的IC₅₀<100nM，并在细胞水平测试中呈现出良好的抗SARS-CoV-2活性，且可剂量依赖性地抑制PL^pro去泛素化和去ISGylation作用，恢复下游IFN-β的表达，有望增强宿主的抗病毒先天免疫反应。合作团队通过分子对接、氢氘交换质谱（HDX-MS）和点突变等技术探究了化合物的作用位点和作用机制，为靶向PL^pro的新型候选药物发现奠定了良好的基础（图1）。

图1.新型非共价小分子PL^pro抑制剂的发现研究

沈阳药科大学——中国科学院上海药物研究所联合培养博士研究生郑淼、冯勃，中国科学院武汉病毒研究所博士后张宇旻，中国科学院上海药物研究所博士后刘新为论文共同第一作者。我校兼职教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员，中国科学院武汉病毒所张磊砢研究员，中国科学院上海药物研究所郑杰研究员，制药工程学院赵临襄教授为论文共同通讯作者。该研究得到了中国科学院上海药物研究所柳红研究员、许叶春研究员、程曦研究员和临港实验室臧奕研究员的鼎力支持，并获得了国家自然科学基金、中国科学院上海药物研究所专项研究项目、求索杰出青年计划等项目的资助。

合作团队还以该类化合物为探针，详细研究了化合物对PL^pro去泛素化及对下游RLR信号通路的影响，发现化合物SIMM-036能够显著抑制SARS-CoV-2 PL^pro的K63去泛素化酶活性，恢复RLR介导的IFN-β信号传导。相关成果于近日发表于Antiviral Research。另外，合作团队还基于高通量筛选和结构优化等策略发现了多个结构新颖、强效的3CL蛋白酶（3CL^pro）非拟肽小分子抑制剂，相关研究成果先后发表于Signal Transduction and Targeted Therapy和Journal of Medicinal Chemistry。

文章链接：APSB：https://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.011

                    AR：https://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2024.105944

                    STTT：https://dx.doi.org/10.1038/s41392-023-01482-9

                    JMC：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00739