近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.8）在线发表了我校制药工程学院陈国良教授课题组在sEH抑制剂研究领域取得的最新研究成果，论文题目为“Design and synthesis of sEH/HDAC6 dual-targeting inhibitors for treatment of inflammatory pain”。

炎症包括多种生理和病理过程，涉及不同的细胞类型和细胞反应。可溶性环氧化物水解酶（sEH）催化环氧二十碳三烯酸（EETs）转化为相应的二醇或二羟基二十碳三烯酸（DHET）。大量研究表明，sEH抑制剂能够抑制IκB激酶活性，阻断NF-κB信号通路，可以显著减轻炎症和疼痛。HDAC6抑制剂可以通过抑制IκB磷酸化来阻断NF-κB的激活，从而抑制炎症信号通路，这表明sEH与HDAC6共同影响NF-κB信号通路，进而调节下游促炎细胞因子（IL-6，IL-1β，TNF-α，IL-17）的转录。因此，课题组提出设计sEH/HDAC6双靶点抑制剂，以增强化合物对NF-κB信号通路的调控作用，用于治疗与炎症相关疾病与症状。

Role of sEH and HDAC6 inhibitors in inflammation

以课题组前期发现的sEH抑制剂GL-B437与选择性HDAC6抑制剂Ricoliostat为先导化合物，运用拼合原理和生物电子等排原理，结合计算机辅助药物设计，得到了一系列sEH/HDAC6双靶点抑制剂。分子对接显示化合物28g与sEH蛋白和HDAC6蛋白能很好地结合，而与HDAC1、HDAC2和HDAC3的结合很弱且与关键氨基酸没有作用：

(A, B) Predicted complex of 28g (pink) and GL-B437(yellow) and TUCB (green) to sEH (PDB ID: 3WKE). (C, D) Predicted complex of 28g (pink) and Rocilinostat (yellow) to HDAC6 (PDB ID: 5WGL).

(A) Predicted complex of 28g (pink) to HDAC1. human HDAC2 (PDB ID: 4LXZ) was selected to model the 3D structure of HDAC1. (B) 2D diagram of predicted complex of 28g (pink) to HDAC1. (C) Predicted complex of 28g (pink) to HDAC3 (PDB ID: 4A69). (D) 2D diagram of predicted complex of 28g to HDAC3.

酶抑制活性实验结果显示28g对sEH和HDAC6均表现出较好的抑制效果，IC₅₀值分别为0.9nM、8.0nM，28g对HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC11的IC₅₀分别为1151nM，492 nM，1276nM，62nM和464nM，显示出很好的HDAC6选择性。同时28g表现出良好的肝微粒体稳定性、中等的血浆蛋白结合率，和较好的口服生物利用度。在小鼠疼痛模型和小鼠耳肿胀模型中，化合物28g的镇痛活性比单独使用sEH抑制剂（GL-B437）或HDAC6抑制剂（Rocilinostat）以及两种抑制剂合用时的效果更佳，二甲苯诱发的小鼠耳肿胀模型中，化合物28g对耳肿胀抑制作用也明显强于选择性COX-2抑制剂塞来昔布，28g明显降低LPS诱导的RAW264.7细胞IL-6，IL-1β，TNF-α和NO的释放。因此，这些新型sEH/HDAC6双靶向抑制剂在伤害性行为中表现出强大的镇痛活性，值得进一步开发。

我校2023级博士研究生徐华伸和2020级博士研究生陈远广（现在南方科技大学从事博士后工作）为论文共同第一作者，制药工程学院陈国良教授、加利福尼亚大学戴维斯分校Bruce D. Hammock院士和药学院刘中博副教授为共同通讯作者，无涯创新学院景永奎教授课题组对该研究做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（82273793）和辽宁省教育厅重点攻关项目（JYTZD2023134）以及美国国家环境卫生科学研究所超级项目（P42 ES004699）的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00847