近日，Cell旗下子刊Cell Reports Medicine（IF=14.3）在线发表了我校无涯创新学院孙进教授课题组和孙丙军教授课题组在前药自组装纳米粒递药技术研究领域的最新研究成果“Tetrasulfide bond boosts the anti-tumor efficacy of dimeric prodrug nanoassemblies”。

二聚体前药自组装纳米粒（DPNAs）由偶联两个药物分子的二聚体前药自组装形成，具有制备方法简单、载药量高、辅料相关毒性低等优点，是提高化疗药物治疗效率和安全性的有效策略。然而，合理设计DPNAs仍是一项巨大挑战。抗肿瘤二聚体前药的结构主体由药物分子组成，这严重限制了它们的自组装能力，影响体内命运。此外，前药能否在靶部位转化为活性药物并在正常器官组织中保持药理惰性也决定了其疗效和安全性。结合近年的研究经验，该团队概括性地总结出决定DPNAs疗效与安全性的三个关键指标：化学稳定性、组装稳定性和激活选择性，以评价DPNAs用于抗肿瘤治疗的应用前景。

二硫键具有接近90°的键角和二面角，可以有效提高前药的自组装能力。此外，二硫键能够响应肿瘤微环境特异性高表达的谷胱甘肽（GSH），被用作设计前药自组装纳米递送系统的“黄金标准”。该团队曾发现二硫键在前药中的位置（如相对于酯键的α-/β-/γ-位置）对DPNAs的化学稳定性、组装稳定性和激活选择性有显著影响（Nano Letters，2018，18（6）：3643-3650；Nature Communication，2019，10：3211）。例如，γ-二硫键桥连DPNAs具有良好的化学稳定性，但是激活选择性不足，进而使其疗效受到影响；而可快速激活释放活性母药的α-二硫键桥连DPNAs具有较强的抗肿瘤效果，但是化学稳定性较差，存在血液等环境中脱靶释放的问题，可能带来安全隐患。在前期工作中，该团队利用三硫键独特的含硫二面角和GSH高敏感性，突破“黄金标准”，制备了兼具高载药量、高自组装稳定性和高肿瘤选择性三大优势的前药自组装纳米递送系统，引发了广泛的关注，同时也将多硫键在DPNAs的应用带入大众视线中（Science Advances，2020，6（45）：eabc1725；Nature Communications，2022，13（1）：7228；Nano Today，2022，44：101480）。

在这项研究中，该团队进一步探讨四硫键在构建前药自组装纳米递送系统中的应用（图1）。课题组设计了一系列四硫键桥连卡巴他赛（CTX）二聚体前药，系统地考察了四硫键的化学位置对于DPNAs的影响。在综合化学稳定性和激活选择性等因素后，选择了最具潜力的γ-4S-2CTX，并设计了相应二硫键/三硫键桥连前药作为对照。与三硫键和二硫键相比，四硫键赋予DPNAs更强的自组装能力，保证了DPNAs在体内的稳定性。值得注意的是，四硫键具有超高还原反应性，使DPNAs成为高选择性的“肿瘤炸弹”，可以被肿瘤部位的高水平GSH选择性“引爆”，释放毒性CTX杀伤肿瘤细胞。此外，该团队还提出了一种“火上浇油”的策略，通过补充外源还原剂来进一步加强肿瘤部位的还原应激，加速γ-4S-2CTX NPs的活化，从而获得更好的抗肿瘤效果，并同时提高了其肿瘤选择性。

图1.四硫键提高DPNAs的抗肿瘤效果。γ-4S-2CTX较长的γ-四硫键连接保证了其体内稳定性和安全性。同时，超高还原反应性的四硫键使γ-4S-2CTX NPs可以被肿瘤中的内源性GSH选择性地“引爆”，杀伤肿瘤细胞。为了充分发挥DPNAs的潜力，向肿瘤部位补充外源性还原剂，如同"火上浇油"，进一步引发γ-4S-2CTX NPs的活化，从而获得更好的抗肿瘤效果。

我校2021级博士研究生左诗意为论文第一作者，无涯创新学院孙进教授和孙丙军教授为共同通讯作者，我校为唯一通讯单位。

该研究得到了国家重点研发计划（2022YFE0111600）、国家自然科学基金（82272151，82204318）、辽宁省博士科研启动基金（2021-BS-130）、辽宁省教育厅高等学校基本科研项目（LJKZ0953）和沈阳市中青年科技创新人才支持计划（RC220389）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101432