近日，药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry，2023，250：115171（IF=7.088）发表了我校制药工程学院陈国良教授课题组和生命科学与生物制药学院王立辉教授课题组在新型HIF-1抑制剂研究领域的最新成果，文章题目为“Design, synthesis and evaluation of the novel chalcone derivatives with 2,2-dimethylbenzopyran as HIF-1 inhibitors that possess anti-angiogenic potential”。
实体肿瘤经常遭受缺氧，需要适应缺氧环境以维持其快速生长。缺氧诱导因子-1（HIF-1）作为肿瘤转移、血管生成和患者预后不良的关键介质，已被认为是重要的抗肿瘤药物靶点。在低氧条件下，HIF-1α可以稳定存在，并随后与其配对亚单位HIF-1β形成复合物HIF-1。肿瘤组织通过HIF-1对下游效应基因的转录激活作用激发和发展一系列复杂的基本生物机制以应对低氧应激并促进存活，如血管生成、糖酵解、造血、转移、侵袭以及对化疗和放疗的抗性。其中，血管生成和侵袭是肿瘤发展和进展的关键步骤，对肿瘤生长和转移起着至关重要的作用。到目前为止，一些具有不同骨架结构的HIF-1抑制剂被报道具有抗肿瘤活性，其中，大多数来自于天然产物。
课题组选择苯并吡喃和查尔酮类天然产物为先导化合物，利用拼合原理并结合计算机辅助药物设计，设计并合成了一系列含有2，2-二甲基苯并吡喃的查尔酮类化合物。HRE荧光素酶报告基因分析表明这一系列化合物显示出优异的HIF-1抑制活性。其中，化合物16e活性显著，其对HIF-1的IC50值为2.38μM。在无细胞毒浓度下，化合物16e可以显著抑制A549细胞的迁移和VEGF诱导的侵袭；在小管形成实验（tube formation assay）中也证明了该化合物的抗血管生成活性。体内药效实验表明，化合物16e可以延缓C57BL/6小鼠基质胶栓试验模型（matrigel plug assay model）中的血管生成，当浓度达到20μM时，几乎没有新血管形成。此外，还开展了化合物16e的代谢稳定性、药代动力学特征、血浆蛋白结合率、初步安全性等方面的评估，研究结果表明化合物16e具有良好的成药性。
我校制药工程学院药物化学专业2020级硕士研究生徐华伸和生命科学与生物制药学院药理学专业2020级硕士研究生王建民为文章共同第一作者，制药工程学院陈国良教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115171