近日，药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=8.039）在线发表了我校制药工程学院陈国良教授课题组在炎症疾病治疗领域的最新研究成果，文章题目为“Structure-Directed Discovery of Potent Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases”，且被期刊选为封面文章。
图1.杂志封面
近年来，课题组围绕可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase，sEH）抑制剂的药物设计开展了大量的研究工作。花生四烯酸（AA）的第三条代谢通路即细胞色素P450（CYP450）代谢通路中的环氧二十碳三烯酸（EETs）具有非常强大的抗炎作用，并对肺、心、肾、胃肠道及血脑屏障等具有保护作用，而AA经典的COX和LOX代谢通路代谢产物前列腺素（PGs）和白三烯（LXs）为致炎物质，据此，课题组提出AA的3条代谢通路共同形成机体致炎/抗炎“阴阳”平衡理论，即sEH将EETs代谢失活，sEH抑制剂可以增加机体EETs的水平，达到恢复体内致炎/抗炎平衡，sEHI的作用机制与我国中医理论里“扶正固本”治病理念类似。该理念得到花生四烯酸CYP450代谢通路发现者加州大学戴维斯分校Bruce Hammock院士及加利福尼亚大学河滨分校的Sarjeet Gill杰出教授的认同。此前，课题组在sEHI研究领域取得了多项重要研究成果（Eur. J. Med. Chem. 2021, 223, 113678; Acta. Pharm Sin. B. 2022, 12, 1377-1389），并申请了5项中国发明专利和2项PCT专利。
在前期工作基础上，课题组运用拼合原理和生物电子等排原理，并结合计算机辅助药物设计，得到了一系列美金刚脲类化合物，其中化合物G1对sEH的IC50最优（HsEH = 0.05 nM, MsEH = 0.14 nM）。G1在体外、动物体内表现出良好的肝微粒体稳定性、中等的血浆蛋白结合率、良好的口服生物利用度和安全性。G1对CFA诱导的AIA小鼠具有显著的镇痛作用，并增加了LPS诱导的脓毒症模型中C57BL/6小鼠的存活时间、提高了生存率。鉴于急性胰腺炎(AP)临床治疗药物极少，迫切需要作用机制新颖的治疗药物，虽然AP发病机制很复杂，但体内早期的致炎/抗炎平衡被破坏是其根本原因，考虑到sEH抑制剂可以稳定内源性炎症消退物质EETs，重塑机体致炎/抗炎平衡，进一步考察了化合物G1对L-精氨酸诱导的AP模型的作用，结果表明，化合物G1可以逆转胰腺损伤、水肿和中性粒细胞浸润，对AP具有非常好的治疗作用。G1是一个值得进一步评估的候选化合物，可用于治疗炎症性疾病，如关节炎、急性胰腺炎和脓毒症等。
图2.图文摘要
我校制药工程学院2020级博士研究生陈远广为论文第一作者，制药工程学院陈国良教授和药学院刘中博副教授为共同通讯作者。
该项研究得到了国家自然科学基金面上项目（82273793）、辽宁省教育厅重点攻关项目（LJKZZ20220108）及美国国家环境卫生科学研究所超级基金项目（P42 ES004699）的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01996