我校医疗器械学院廉鹤-孟昭旭课题组在纳米材料介导黑色素瘤高效治疗方面取得新进展，相关研究成果以“Near-infrared light triggered multi-hit therapeutic nanosystem for tumor specific photothermal effect amplified signal pathway regulation and ferroptosis”为题在线发表在国际纳米材料权威期刊Bioactive Materials (2021, IF 14.593, DOI: 10.1016/j.bioactmat.2021.07.014)。

黑色素瘤由于具有高度增殖及侵袭转移性，治疗难度很大。传统化疗易产生肿瘤多药耐药及毒性问题，靶向治疗、免疫治疗、放射治疗等新型疗法的实际治疗效果又差强人意。为了有效提升黑色素瘤治疗效果，课题组将肿瘤特异性分子载入安全性治疗载体，使其具有多点打击效果进而破坏细胞内部赖以生存信号通路，有效治疗黑色素瘤。

图1.17-DMAG-HMPB@sPP@HA的构建过程及其发挥联合抗肿瘤作用示意图

课题组利用中空介孔普鲁士蓝纳米颗粒（HMPB）的空腔结构、良好的光热转换能力及生物降解性，将具有多点打击效应的HSP90抑制剂阿螺旋霉素（17-DMAG）载入其中，并以具有光热相变能力的修饰材料star-PEG-PCL和肿瘤细胞靶向性材料透明质酸包覆载药纳米颗粒，创新性构建具有光控释放能力的递送体系（17-DMAG-HMPB@sPP@HA）（图1）。在808 nm激光照射下，该体系可将光能转化为热能，使细胞内温度迅速升高，导致star-PEG-PCL发生相变，进而触发17-DMAG释放。

该释药系统不仅可通过光热作用杀死肿瘤细胞，还可以抑制热休克蛋白HSP90活性为中心，引发黑色素瘤细胞内部一系列信号通路改变，如下调缺氧诱导因子（HIF-1）、蛋白激酶AKT、P-AKT水平，细胞周期阻滞等，从多点抑制细胞活性。

图2.17-DMAG-HMPB@sPP@HA调控细胞周期及细胞内关键蛋白表达量

此外，该释药系统中的HMPB可在光热作用和肿瘤酸性微环境协同作用下发生降解，上调细胞内ROS水平，下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达水平，进而诱导铁死亡发生。实现了光热-细胞信号调控-铁死亡三重协调作用，显著增强了抗黑色素瘤效果。

图3.17-DMAG-HMPB@sPP@HA抗肿瘤效果

医疗器械学院廉鹤副教授为本文第一作者，医疗器械学院孟昭旭副教授和功能食品与葡萄酒学院张晓书副教授为本文共同通讯作者。该工作得到了辽宁省自然科学基金、辽宁省教育厅科学研究项目、沈阳药科大学国家自然科学基金培育基金项目的资助。