10月10日，我校神经药理课题组在自噬领域顶级刊物Autophagy（IF=11.1）杂志在线发表了最新研究成果， 即神经元中的TFEB通过改善自噬溶酶体通路功能障碍进而缓解永久性脑缺血损伤，题目为“Neuronal-targeted TFEB rescues dysfunction of the autophagy-lysosomal pathway and alleviates ischemic injury in permanent cerebral ischemia”(doi:10.1080/15548627.2018.1531196)，首次揭示了转录因子-EB（TFEB）作为调控自噬溶酶体通路的重要分子，其可能成为缓解脑缺血损伤的重要靶点。

“自噬”一词起源于希腊语，其意思翻译过来就是“自食”。研究者在细胞体内观察到了大量存在的，被称作“自噬体”的特殊囊体，不断包裹细胞内部物质，如那些受损的蛋白质和其他细胞器，进而与溶酶体相结合，降解细胞内的蛋白和细胞器为细胞所重新利用。这一途径又叫做自噬-溶酶体通路（Autophagy-lysosomal pathway, ALP）。近年来，自噬已经成为了缓解癌症、心脑血管疾病及神经退行性疾病的重要分子机制。2016年日本科学家大隅良典在上世纪90年代通过面包酵母发现了自噬作用的关键机制被授予诺贝尔生理学奖。转录因子-EB（TFEB）作为调节自噬溶酶体通路的重要分子，已经被证明在心肌缺血及诸多神经退行性疾病中发挥了重要的作用。然而，其对脑缺血中自噬溶酶体通路的调控作用尚未见报道。为此，该文章深入研究了在脑缺血后TFEB的动态变化及其对ALP的调控作用，并探究了其对脑缺血的保护作用。

该文章发现，TFEB在脑缺血后存在一个动态变化的过程，而这一动态变化与ALP的先激活转而变为阻滞现象相呼应。即在脑缺血初期，TFEB转移至细胞核中，进而激活了ALP，而在脑缺血后期，TFEB又逐渐从细胞核转移至胞浆，进而导致ALP被阻滞。为此，作者推测TFEB可能能够通过调节ALP的功能进而缓解脑缺血损伤。为此，作者利用在体腺相关病毒介导的基因敲除和过表达技术，考察了TFEB介导的ALP在脑缺血损伤中扮演的角色。作者发现，敲低神经元中的TFEB能够抑制ALP的功能进而加重脑缺血损伤，相反，过表达神经元中的TFEB能够缓解ALP功能障碍进而缓解脑缺血损伤。进一步研究发现TFEB介导的ALP功能的改变可能与脑缺血后钙调神经磷酸酶（Calcineurin）相关。为此，该研究确认了神经元中TFEB的激活对脑缺血ALP通路蛋白的调控作用，及缺血损伤的保护作用，首次阐明了TFEB可以作为缓解脑缺血损伤的重要靶点，其机制可能与调控脑缺血后ALP的变化相关。该为脑缺血的治疗提供了新的科学依据。

本研究主要由吴春福、杨静玉教授所带领的神经药理研究团队所完成，沈阳药科大学为第一通讯单位。南开大学的薛雪教授和北京师范大学的骆静教授合作参与了此项课题的研究。

文章信息

Yueyang Liu,Xue Xue,Haotian Zhang,Xiaohang Che,Jing Luo,Ping Wang,Jiaoyan Xu,Zheng Xing,Linlin Yuan,Yinglu Liu,Xiaoxiao Fu,Dongmei Su,Shibo Sun,Haonan Zhang,Chunfu Wu^*,Jingyu Yang^*. Neuronal-targeted TFEB rescues dysfunction of the autophagy-lysosomal pathway and alleviates ischemic injury in permanent cerebral ischemia. Autophagy. 2018. DOI：10.1080/15548627.2018.1531196

网络链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2018.1531196