c-met是由c-met原癌基因编码的具有酪氨酸激酶活性的蛋白产物，是唯一已知的肝细胞生长因子 (HGF) 高亲和力的受体。c-Met在绝大部分的癌症及部分肿瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用，能够促进肿瘤细胞的增殖, 调节肿瘤细胞的迁移, 增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。c-Met抑制剂可有效抑制肿瘤细胞生长及转移，从而为抗肿瘤治疗提供了新方法，已成抗肿瘤药物研究中的热点领域。小分子c-Met激酶抑制剂的研究虽然起步相对较晚，但目前已有Crizotinib和Carbozantinib两个药物被FDA批准用于相关癌症的治疗。

我校药化教研室宫平教授针对c-met靶点，通过坚持不懈的研究，设计并合成了两个系列全新的c-met小分子抑制剂，相关结果以专题文章的形式发表在近期的《生物有机与药物化学》杂志(Bioorganic& Medicinal Chemistry, IF=2.921, Discovery of novel 4-(2-fluorophenoxy) quinoline derivatives bearing 4-oxo-1,4-dihydrocinnoline-3-carboxamide moiety as c-Met kinase inhibitors, 2013, 21(11),2843-2855；Bioorganic & Medicinal Chemistry, IF=2.921, Discovery and optimization of novel 4-phenoxy-6,7-disubstitutedquinolines possessing semicarbazones as c-Met kinase inhibitors (2013) 21(17): 5246-60)。

在文献报道的基础上，作者对目前发现的c-met小分子抑制剂的结构特点进行了归纳和总结，创造性的提出了“五原子规则”，即在两个苯环之间通常为6根化学键的距离，此距离在空间上使得末端苯环部分能嵌入至疏水口袋而增强与受体的结合力。以Foretinib为先导化合物，运用生物电子等排和生物等效性原理改变侧链取代基及母核类型，遵循“五原子规则”，将4-氧代-1,4-二氢噌啉(喹啉)-3-甲酰胺结构片段引入到分子的设计中，得到含有4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺片段的4-苯氧基喹啉类化合物（系列I）；将“N-酰基腙”引入得到N1-(3-氟-4-(6,7-二取代喹啉-4-氧基)苯基)-N4-(取代亚甲基)缩氨基脲类化合物（系列II）。

通过对所合成的目标化合物的进行抗肿瘤细胞增殖活性测试以及酶活性评价，结果表明，大多数目标化合物具有与Foretinib相当的细胞毒活性，少数化合物细胞毒活性优于Foretinib，其中系列I化合物33、系列II化合物28的细胞毒活性和酶活性均优于先导化合物Foretinib。Western blotting实验结果表明，当浓度为1.0μM时此两个化合物能抑制c-met激酶的自磷酸化。目前，此两个化合物均处于临床前研究阶段。