肿瘤多药耐药（Multidrug resistance, MDR）是导致肿瘤化疗失败的主要原因，MDR是指一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后，该肿瘤对未接触过、结构无关、机制各异的其它抗肿瘤药物也具有交叉耐药性，它涉及临床常用的多种抗肿瘤药物。肿瘤多药耐药的产生机制相当复杂，而且是多因素的，但在其中起主要作用且研究最为深入的是药物转运蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的高表达。P-gp嵌插于细胞的浆膜上，具有能量依赖的跨膜药物外输泵功能，可能量依赖性将药物泵出细胞外，并减少药物转运入细胞内，使细胞内蓄积药物减少；还可促使药物在细胞内的再分布，积聚于与药物作用无关的细胞器内，进一步降低作用于靶点部位的药物浓度，导致耐药。另外，P-gp还具有抑制肿瘤细胞凋亡的功能，研究表明P-gp能够抑制capase-3和caspase-8的裂解激活，从而抑制了caspase依赖的细胞凋亡。

我校药化教研室王钝副教授和我校客座教授美国北卡罗莱纳大学教堂山分校药学院刘锋教授合作，通过制备新型的多功能纳米颗粒，实现紫杉醇和5-氟尿嘧啶的合并给药，从而抑制P-gp，逆转肿瘤的多药耐药性。相关结果以专题文章的形式发表在近期的《分子药学》杂志（Molecular Pharmaceutics, IF=4.782，Multifunctional Nanoparticles Based on a Single-Molecule Modification to Treat Drug-Resistant Cancer，2013，10，1465- 1469）。

紫杉醇和5-氟尿嘧啶（5-Fu）是临床常用的抗肿瘤药物。紫杉醇是对P-gp具有高亲合力的底物，它难溶于水及常用药物溶媒，其市售制剂中由于大量使用复合溶媒带来明显的过敏反应及神经毒性。5-氟尿嘧啶（5-Fu）是另一临床常用的抗肿瘤药物，它为水溶性药物，在体内首过代谢明显，半衰期短，口服吸收不稳定，且治疗剂量与中毒剂量接近，因此通过对5-Fu进行结构修饰，延长5-Fu类药物的体内滞留时间、增加其靶向性和选择性成为5-Fu类药物研究的热点。采用纳米载体合并给药是新型的药物传递技术，可设计纳米载体将一种以上药物靶向传递至肿瘤细胞，各单一药物分别作用于不同的信号通路，发挥协同抗肿瘤作用；但是当合并传递药物中其中之一为亲脂性药物，另一种为亲水性药物时，则对这一技术带来较大挑战。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS）是维生素E的水溶性衍生物，已载入《美国药典》，在国外广泛用于制剂研究中。已有研究表明TPGS是有效的P-gp抑制剂，它通过抑制P-gp ATP酶调整P-gp流出转运。因此，在药物传递系统中使用TPGS作为载体时，不仅可以使纳米颗粒乳化效率加强，同时通过对P-gp的抑制，提高药物渗透通过细胞膜从而增加药物摄取，抑制肿瘤的多药耐药，对于具有药代动力学问题的药物来说，TPGS是一个理想的用于聚合偶联的候选物。该研究通过对TPGS的单分子修饰，制备新型的多功能纳米颗粒，实现紫杉醇和5-氟尿嘧啶的合并给药，该多功能纳米颗粒的特点在于：1）实现亲脂性药物和亲水性药物的合并给药；2）抑制P-gp，逆转肿瘤的多药耐药；3）增强纳米颗粒的稳定性。实验数据表明，对于紫杉醇耐药细胞株，与紫杉醇和5-氟尿嘧啶单独给药相比较，该多功能纳米颗粒表现出更好的细胞毒作用。