近日，药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF=7.088）发表了我校制药工程学院郭春教授课题组在小分子真菌CYP51抑制剂研究领域的最新研究成果，文章题目为“Discovery of novel selenium-containing azole derivatives as antifungal agents by exploiting the hydrophobic cleft of CYP51”。

羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）是目前拥有最多上市药物的抗真菌药物作用靶点，该酶参与真菌细胞膜的主要成分麦角甾醇的生物合成过程，抑制该靶点可有效地抑制真菌繁殖。唑类抗真菌药物作为该靶点的代表性药物，在临床上广泛使用，但随之而来的真菌耐药性问题日益突出。因此，迫切需要开发结构新颖的抗真菌药物。

为提高抗真菌活性并解决耐药问题，课题组结合CYP51蛋白晶体结构，以氟康唑为先导化合物，采用柔性二硒醚为连接臂，创新性地引入双疏水性尾端，希望充分占据CYP51蛋白的疏水通道II，以提高化合物的抗真菌活性。活性研究结构表明，目标化合物具有比氟康唑更强的体外抗真菌活性。其中，化合物B01的体外抗真菌活性为氟康唑的4-64倍，并且表现出抗耐药真菌活性、杀菌活性和抗生物被膜活性。此外，化合物B01还具有较高的代谢稳定性、低细胞毒性和低溶血作用等特点。化合物B01 腹腔注射给药可明显降低系统性白色念珠菌感染小鼠的肾脏载菌量，具有良好的体内抗真菌活性，还表现出了较低的急性毒性和亚急性毒性。分子对接结果显示氟康唑的三氮唑仅作用于CYP51蛋白疏水通道II的浅部区域，而化合物B01新引入的双疏水尾端可占据疏水通道II的浅部区域和深部区域，从而表现出更优的活性和抗耐药真菌活性。本研究创新地引入双疏水性尾端，为新型抗真菌药物的发现提供了新的思路。

我校药物化学专业博士研究生徐航为文章第一作者，制药工程学院郭春教授和侯状副教授为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114707